A- Physiopathologie de l’infection par le Virus de l’Hépatite C (VHC)
8- Interaction virus ARN non-codants
Depuis la découverte la fonction provirale de miR-122, plusieurs microARNs ont été identifiés comme jouant un rôle dans le cycle de vie du VHC et ont été proposés comme nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.
Un site de fixation (« seed ») pour le miR-196b a été mis en évidence dans la partie codante pour la protéine NS5A du génome viral. Durant l’infection, l’expression du miR-196b est induite par l’IFNβ et conduit à la diminution de la réplication virale dans les cellules Huh7, les hépatocytes primaires murins et dans les cellules mononuclées du sang périphérique. De plus, le miR-196b a pour cible l’ARNm de la protéine Bach1 qui a pour rôle de réprimer l’expression de la protéine anti-inflammatoire HMOX1. La surexpression du miR-196b entraine donc la diminution de l’expression de Bach1, l’augmentation de l’expression de HMOX1 et la diminution de l’ARN viral. Le miR-196b a donc un effet antiviral direct en ciblant l’ARN viral et un effet indirect en provoquant la surexpression d’un facteur anti- inflammatoire.
Le miR-199a-3p a été identifié comme ayant un effet antiviral chez certains virus de la famille des Herpesviridae, chez le virus de la foret de Semliki et chez le virus de l’Hépatite C. MiR-199a-3p participe à la modulation des voies de signalisation PI3K/Akt et ERK/MAPK qui sont impliquées dans la réplication virale. Ce microARN détient deux sites de fixation sur l’ARN viral des génotypes 1b et 2a du VHC au niveau de l’IRES suggérant un effet antiviral direct. La surexpression de ce microARN diminue de 80% à 90% la réplication virale ce qui laisse à penser que le développement d’un agoniste du miR-199a-3p peut être une solution thérapeutique envisageable. La mise en évidence d’un effet antiviral direct et/ou indirect de ce microARN est toujours en cours [220].
Il a été montré par Bandyopadhyay et al que l’infection des cellules Huh7.5 et des cellules étoilées du foie par le VHC entrainait une diminution de l’expression du miR-29. De plus, la surexpression de ce microARN conduit à une diminution de 70% de la réplication du VHC, à l’inhibition de la prolifération des cellules étoilées du foie et de la production de collagène. Le mécanisme expliquant l’effet antiviral du miR-29 sur le VHC n’a pas encore été défini [221].
77 La modulation de l’expression des microARNs par l’infection permet également d’utiliser ces microARNs comme biomarqueurs de l’évolution de l’infection et des maladies hépatiques associées. On peut citer l’exemple du miR-21 dont l’expression est corrélée avec la charge virale, l’installation d’un état fibrotique et le niveau de transaminase dans le sérum des patients.
L’étude de l’expression des microARNs et de leurs cibles lors de l’infection permet donc de définir de nouvelles cibles thérapeutiques et de mieux comprendre les mécanismes fondamentaux qui gouvernent l’installation d’une infection chronique.
Cas des lncARNs
Depuis leur découverte, différentes fonctions ont été attribuées aux lncARNs incluant la prolifération cellulaire, le développement cellulaire ou encore le contrôle de l’homéostasie. Le rôle des lncARNs a également été décrit dans le cas de plusieurs infections virales dont l’infection VHC. Dans certains cas il est difficile de discriminer si la dérégulation d’un lncARN résulte de la réponse cellulaire antivirale ou est directement induite par les protéines virales. Plusieurs exemples de lncARNs dont l’expression est directement modifiée par le virus de l’hépatite C ont été répertoriés dans la littérature. On peut citer comme exemple le cas du lncARN oncogénique PVT-1 dont l’expression est fortement augmentée après infection. Ce lncARN est induit au niveau transcriptionnel par le proto-oncogène c-myc dont l’expression est augmentée en présence de la protéine virale NS5A. La transcription de PVT-1 génère un ARN circulaire capable de reverser l’état de senescence cellulaire en séquestrant le microARN let-7 et en entrainant l’accumulation des ARNm cibles de let-7. L’induction de ce lncARN par le VHC conduit à une prolifération anormale des cellules hépatiques et au développement d’un CHC [222, 223].
Les cellules infectées exprimant la protéine core ont un niveau plus élevé du lncARN HOTAIR. Ce lncARN a pour cible la protéine SIRT1 impliquée dans le métabolisme du glucose et des lipides. L’inhibition de ce facteur par HOTAIR entraine une altération des voies métaboliques positives pour la réplication virale. De plus un niveau élevé d’HOTAIR corrèle à des facteurs de mauvais pronostique du CHC (invasion tumorale, métastase et progression de la tumeur) [224].
78 D’autres lncARNs sont fortement modulés au cours de l’infection VHC et participent indirectement au cycle de vie du virus. La réponse antivirale médiée par l’interféron conduit à la dérégulation de l’expression des lncARNs. De manière intéressante, ces lncARNs sont localisés dans le génome, proches des ISGs qu’ils régulent. Le lncARN NRIR est le premier lncARN décrit comme étant un régulateur négatif de la transcription de certains ISGs. En effet, le rôle de ce lncARN est d’inhiber l’expression des ISGs impliquées dans la réponse inflammatoire. Dans le cas de l’infection VHC, NRIR inhibe le niveau d’expression de facteurs antiviraux tels que la vipérine ou le facteur IFITM1 entrainant une augmentation de la réplication virale. Un autre exemple est celui du lncARN Lethe. Ce lncARN est induit par l’activation du facteur STAT3 après l’infection. Suite à l’infection, l’activation de STAT3 améliore la réplication virale en régulant de manière positive l’expression du lncARN Lethe qui va inhiber la réponse interféron en inhibant les facteurs PKR, OAS et IRF1 [71].
Il existe également des lncARNs capables d’inhiber directement des étapes du cycle viral. Le lncARN GAS5 cytoplasmique est surexprimé au cours de l’infection virale et détient un site de fixation de la protéine virale NS3 entrainant l’inhibition de la réplication par la séquestration de la protéine virale [225].