A- Les Longs ARN Non-Codants
4- LncARNs et infections virales
Les infections virales induisent d’importantes modifications dans l’expression des gènes cellulaires. Le développement de technologies telles que le séquençage à haut débit a permis l’analyse du transcriptome de cellules infectées, mettant en évidence l’altération de l’expression de milliers de lncARNS cellulaires ou viraux [68].
Figure 6: Implication des lncARNs dans la réponse immunitaire innée lors d’infections virales. Les lncARNs peuvent participer à la réponse immunitaire innée en permettant la transcription de cytokine, en régulant les facteurs de transcription. Le virus peut également contrôler leur expression afin d’améliorer son cycle de vie.[68]
LncARNs dans la réponse cellulaire antivirale :
Lors de l’infection virale, la réponse immunitaire innée est déclenchée par la reconnaissance des pathogènes par des récepteurs spécifiques appelés PRR (“Pathogen Recognition Receptor”). Ces récepteurs peuvent être à la membrane de la cellule (« Toll-Like Receptor »,
33 TLRs 2 et 4), à la surface de l’endosome (TLRs 3, 7/8 et 9) ou dans le cytoplasme (RIG-I, MDA5) et vont permettre l’activation de facteurs de transcription tel que NF-κB, essentiel dans la réponse immunitaire innée [68]. L’expression de lncARNs peut être modulée par ces PRRs. Le TLR2, présent à la surface des macrophages et des monocytes, peut induire l’expression de 159 lncARNs dont le lncARN THRIL impliqué dans l’activation du TNF-α et dans la réponse antivirale (Figure 6).
Les lncARNs peuvent également être acteur du processus de réponse antiviral en régulant des facteurs de transcription. Lors de l’infection à Hantavirus (HNTV), l’induction du lncARN NEAT1 par la voie RIG-I/IRF7 conduit à une boucle de rétrocontrole positive. En effet, l’induction de ce lncARN entraine la séquestration du facteur SPQF (« splicing factor proline- and glutamine-rich protein ») au niveau des paraspeckles. La séquestration de ce facteur promeut la transcription des facteurs RIG-I et DDX60 conduisant à l’activation de la voie de l’Interféron (IFN) et à la transcription du lncARN NEAT1 [69].
LncARNs en tant que facteurs proviraux :
Les virus sont également capables de moduler l’expression des lncARNs cellulaires pour favoriser leur cycle de vie. On peut donner comme exemple le lncARN-CMPK2 qui est surexprimé lors de l’infection VHC et va promouvoir l’infection en inhibant la réponse IFN [70]. Ceci est également le cas avec la surexpression du lncARN Lethe conduisant à l’inhibition de la voie NF-κB, à la diminution de la transcription des interleukines IL-6 et -8 et à l’augmentation de facteurs cellulaires essentiels à la réplication du VHC [71].
Lors de l’infection par le virus Influenza A, l’augmentation de l’expression du lncARN-PAAN (« PA-associated noncoding RNA ») et son association à la protéine virale PA, composante du complexe de réplication, favorise la réplication [72].
Le lncARN NRON (« noncoding Repressor of NFAT ») est capable de s’associer au facteur NFAT phosphorylé et d’empêcher sa relocalisation nucléaire. Lors de l’infection par le VIH, la diminution de l’expression de ce lncARN conduit à une relocalisation nucléaire de NFAT où il peut ainsi être détourné par le virus pour faciliter sa traduction et sa réplication [73].
34 Enfin, une des stratégies adoptées par les virus pour favoriser l’infection est de mimer certains mécanismes moléculaires de la cellule. Certains virus ont ainsi développé la capacité de synthétiser leurs propres lncARNs.
On peut citer les sfARNs (« subgenomic flavivirus RNA ») retrouvés lors de l’infection par certains Flavivirus, qui sont issus de la dégradation partielle du génome viral par l’exonucléase cellulaire 5’→3’ XRN1 (Figure 7). L’arrêt de l’action de XRN1 et donc le début de la formation du sfARN se fait généralement à 525 nt de l’extrémité 3’-NC du génome viral [74]. L’accumulation de cet ARN subgénomique et son interaction directe avec XRN1 inhibe l’activité de cette exonucléase. De ce fait, les cibles ARNm de cette RNAse ne sont plus dégradées et leur accumulation entraine une dérégulation dramatique de l’expression des gènes. Les sfARNs sont aussi impliqués dans l’inhibition de la voie IFN par un mécanisme encore peu connu [74]. Ceci permet au virus d’échapper au système immunitaire et participe à sa pathogénicité [75].
Figure 7: Formation du sfARN des Flavivirus. La RNAse cellulaire XRN1 dégrade le génome viral par l’extrémité 5’ et est arrêtée par une structure tige boucle permettant la formation d’une structure virale tronquée appelée sfARN à 525 nt de la région 3’UTR [74].
Les lncARNs viraux sont transcrits par les polymérases cellulaires II ou III, retrouvés dans le noyau et dans le cytoplasme et peuvent être, de la même manière que les lncARNs cellulaires, polyadénylés comme le lncARN PAN [76].
Ce dernier est exprimé par le virus de l’herpès associé au sarcome de Kaposi (« Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus », KSHV). Ce lncARN viral est retrouvé dans le noyau et est abondant lors de la phase lytique du cycle viral. Il entraine la diminution de plusieurs facteurs régulateurs de l’immunité dont l’IL-18, la RNAse L, l’IFN-16 et l’IFNγ à travers l’inhibition de facteurs de transcription tels qu’IRF4. PAN participe aussi à la régulation du
35 cycle viral en interagissant avec les déméthylases UTX et JMJD3, permettant de modifier post-transcriptionnellement le génome viral et de passer de la phase latente à la phase lytique. Enfin, il aide au maintien de la phase latente en interagissant avec le facteur viral LANA [46].
La découverte récente des lncARNs et l’étude de leurs différents domaines de compétence font d’eux des cibles d’étude intéressantes dans la compréhension des mécanismes viraux et dans le développement de nouvelles stratégies antivirales.