Les lymphocytes T auxiliaires, ou « T helper » (Th) peuvent adopter différents états de polarisation (Th1, Th2…). Les lymphocytes Th1 participent à la réponse immunitaire cellulaire, alors que les Th2 sont des lymphocytes auxiliaires de la réponse humorale. Les lymphocytes Th1 produisent la réaction pro-inflammatoire nécessaire notamment à l’élimination des pathogènes. Les Th2 sécrètent un ensemble de cytokines, dont l’interleukine anti-inflammatoire IL-10, associées à l’immunosuppression, à la production d’anticorps et à la promotion du remodelage de la MEC. La réponse Th1 est ainsi considérée comme pro-inflammatoire, à l’inverse de la réponse Th2, anti-inflammatoire. Les lymphocytes Th17 sont caractérisés par la production d’IL-17. Ils ont un rôle important dans les processus d’inflammation chronique, notamment par la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-17, IL-21, IL-22…) et de chimiokines. Enfin, les Treg inhibent la prolifération et la production de cytokines des lymphocytes T effecteurs et induisent l’immunotolérance.
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i. Th1
Les lymphocytes T Th1 sont caractérisés par leur expression de l’IFN-γ. Cette propriété de la réponse Th1 semble être à l’origine de l’effet anti-fibrotique de ces lymphocytes. En effet, l’IFN-γ inhibe la phosphorylation de Smad3 (Small Mother Against Decapentaplegic 3) induite par le TGF-β (Ulloa et coll., 1999). En activant la voie Jak1/Stat1, l’IFN-γ induit l’expression de Smad7, un inhibiteur des effecteurs de la voie TGF-β/Smad. L’activité inhibitrice de l’IFN-γ induit l’inhibition de la production de collagènes par les myofibroblastes. Il inhibe également la différenciation des monocytes du sang périphérique en fibrocytes, induite notamment par les cytokines de la réponse Th2 (IL-4 et IL-13) (Shao et coll., 2008).
ii. Th2
La réponse immunitaire de Th2 semble être un acteur clé dans la progression de la fibrose (Mavalia et coll., 1997, Shi et coll., 1997). Les lymphocytes T sont activés en Th2 par IL-4. Ces cellules expriment alors des cytokines spécifiques de cette réponse, notamment IL-4 et IL-13, qui sont impliquées dans le développement de la fibrose entre autres au niveau hépatique (Chiaramonte et coll., 1999, Reiman et coll., 2006) et cutanée (Ong et coll., 1998). Ces deux cytokines jouent un rôle important dans la polarisation des macrophages, en induisant une polarisation M2a.
IL-13 en particulier est un médiateur majeur du remodelage matriciel pathologique et son implication a été démontrée dans de nombreux modèles, dont des modèles de fibrose radio-induite (Han et coll., 2011) ou de MICI (Heller et coll., 2002). IL-13 peut directement activer TGF-β1 et induire sa production (Lee et coll., 2001). Cet effet est probablement à l’origine d’une augmentation de la transition épithélium-mésenchyme sous l’effet d’IL-13 (et IL-4) dans le poumon (Richter et coll., 2001). La stimulation de l’EMT par IL-4 et IL-13 semble passer par l’augmentation de la production de TGF-β2 (Richter et coll., 2001). Dans un modèle de fibrose hépatique infectieuse chez la souris, la suppression de l’IL-13 induit une diminution significative de la fibrose, associée à une expression constante de TGF-β1, suggérant un effet de l’IL-13 indépendant du TGF-β (Kaviratne et coll., 2004). IL-13 stimule les capacités sécrétoires et prolifératives des fibroblastes, cellules épithéliales et CML et est donc probablement impliquée dans les processus de différenciation myofibroblastique (Doucet et coll., 1998, Jakubzick et coll., 2003, Murray et coll., 2008). Plus précisément, IL-13 induit l’augmentation de l’expression de TGF-β1, CTGF (Connective Tissue Growth Factor), α-SMA, des collagènes de type I et III, MMP-2, MMP-3 et MMP-9 et de TIMP-1 (Kaviratne et coll., 2004, Murray et coll., 2008). Il est intéressant de noter que sur des fibroblastes pulmonaires sains, IL-13 n’a pas d’effet sur l’expression
50 de TGF-β1 et CTGF à l’inverse des fibroblastes de patients souffrant de fibrose pulmonaire idiopathique (Murray et coll., 2008). Il est donc probable que l’IL-13 ne puisse pas induire la fibrose seul et nécessite un signal initiateur pour exercer son effet.
iii. Th17
Les lymphocytes Th17 entrent en jeu lors des étapes d’initiation de la fibrose par la sécrétion de l’IL-17A. Cette cytokine pro-inflammatoire a été impliquée dans de nombreuses pathologies fibrosantes, telles que la fibrose pulmonaire (Wilson et coll., 2010), la fibrose du myocarde (Feng et coll., 2009) et la fibrose intestinale radio-induite (Bessout et coll., 2015). La réponse Th17 est majoritairement induite par IL-1β et IL-23 (Gasse et coll., 2011).
Dans la majorité des cas, la surexpression de IL-17A est associée à une augmentation significative du recrutement des neutrophiles (Laan et coll., 1999). Or, le recrutement massif de neutrophiles peut conduire au développement de la fibrose en induisant la mort des cellules endothéliales (Zhu et coll., 2011). IL-17A participe également à la fibrose en induisant l’expression de MMP-1 par les fibroblastes (Cortez et coll., 2007).
TGF-β est nécessaire au développement de la réponse Th17 chez la souris et pour le développement de la fibrose induite par 17A (Wilson et coll., 2010). Ainsi, la fibrose induite par IL-1β nécessite la coopération de l’IL-17A et du TGF-β. Dans les modèles de fibrose pulmonaire, l’inhibition de l’expression de l’IL-17A favorise la résolution de la pathologie (Wilson et coll., 2010, Mi et coll., 2011).
iv. Treg
Le rôle des lymphocytes T régulateurs au cours de la fibrose est encore mal connu. Ils ont une fonction immunosuppressive vis-à-vis des cellules effectrices de la réponse T en produisant différentes cytokines anti-inflammatoires telles que TGF-β et IL-10. Il a donc été longtemps considéré que l’augmentation de la proportion de Treg limiterait la fibrose en inhibant la réponse inflammatoire. En effet, des études ont montré un lien entre les Treg et l’amélioration de la fibrose au cours de la Fibrose Pulmonaire Idiopathique (Kotsianidis et coll., 2009), la GVHD (Zhang et coll., 2010) et la fibrose hépatique (Claassen et coll., 2010). Néanmoins, la production de TGF-β1 par cette sous-population pourrait expliquer que les Treg induisent la fibrose dans plusieurs modèles (Estes et coll., 2007, Liu et coll., 2010). Enfin, l’une des implications majeures des Treg est la régulation de la proportion des autres
51 sous-types de cellules T. Ceci pourrait expliquer les effets opposés observés dans différents modèles, les Treg limitant l’induction de la fibrose par les lymphocytes T helper, mais favorisant la fibrose induite par TGF-β1.