Régulation de la localisation d’ATG9A

La localisation d’ATG9A étant dépendante de son rôle dans l’induction de l’autophagie, son transport est très régulé. ULK1 a été la première protéine identifiée comme étant capable d’influencer le transport d’ATG9A. En effet, lorsque l’expression d’ULK1 est inhibée par siARN dans les cellules HEK293, ATG9A ne peut être redistribuée en réponse à une carence en nutriments et reste séquestrée dans l’appareil de Golgi (Young et al, 2006). Des résultats

similaires ont été obtenus lorsqu’un autre membre du complexe ULK1, ATG13, est éteint (Chan et al, 2009).

Une étude a suggéré qu’ULK1 modifiait la localisation d’ATG9A via une cascade de réactions impliquant la myosine II (Tang et al, 2011). En effet, ULK1 peut phosphoryler ZIPK (zipper- interacting protein kinase) qui va phosphoryler à son tour MRLC (myosin

regulatory light chain). L’activité de la myosine II est dépendante du statut de

phosphorylation de MRLC et son activation est nécessaire à l’induction de l’autophagie et à la relocalisation d’ATG9A. En conditions de carence en nutriments, ATG9A interagit avec une chaine lourde de la myosine II et l’élimination de ZIPK ou d’ULK1 casse cette interaction, empêchant ainsi la relocalisation d’ATG9A. Ces données suggèrent que la voie ULK1-ZIPK- myosine II est importante dans la relocalisation d’ATG9A, et le rôle de la myosine II pourrait être celui d’un moteur protéique impliqué dans le mouvement d’ATG9A lors de l’induction de l’autophagie (Figure 15C).

Le complexe PI3K est également important dans la relocalisation d’ATG9A puisque des inhibiteurs de PI3K empêchent son transport lors d’une carence en nutriments dans les cellules Hela et HEK293 (Young et al, 2006; Takahashi et al, 2011). L’utilisation d’inhibiteurs d’autres membres du complexe PI3K, comme BECLIN1 et UVRAG, a un effet similaire (Takahashi et al, 2011) (Figure 15C). Une étude a également montré qu’ATG9A est nécessaire au recrutement du complexe PI3K lors de la xénophagie spécifique de Salmonella

typhimurium (Kageyama et al, 2011). Cependant, nous ne savons pas à ce jour si ce

mécanisme est également applicable à la macroautophagie.

Comme cité précédemment, la relocalisation d’ATG9A au niveau du site de formation des autophagosomes est nécessaire à l’induction de l’autophagie, mais cette interaction avec les phagophores reste dynamique et transitoire (Orsi et al, 2012) et la protéine WIPI2 permettrait le recyclage d’ATG9A vers les endosomes de recyclage (Figure 15D). En effet, lorsque cette protéine est absente dans la cellule, ATG9A s’accumule au niveau du phagophore qui est incapable de devenir un autophagosome (Orsi et al, 2012).

La localisation d’ATG9A est également régulée par BIF1, une protéine impliquée dans le réarrangement des membranes, en induisant par courbure la formation des tubules étroits qui deviendront ensuite des vésicules par fission des tubules (Farsad et al, 2001). BIF1 a été initialement associée à la régulation de la formation des autophagosomes via son interaction avec le complexe PI3K et son association aux membranes de différents organites, telles que celles de l’appareil de Golgi et des mitochondries (Takahashi et al, 2011). Lors d’une carence

autophagosomes. En effet, en l’absence de cette protéine et lors d’une carence en nutriments, les membranes de l’appareil de Golgi contenant ATG9A ne présentent pas de tubulation ni de fission et la lipidation de LC3 est inhibée. Cette même équipe a récemment montré que ce phénomène est dépendant de l’interaction de BIF1 avec la dynamine 2. En effet, lors d’une carence en nutriments, l’interaction entre ces 2 protéines est augmentée pour permettre la synthèse de vésicules contenant ATG9A à partir de l’appareil de Golgi (Takahashi et al, 2016) (Figure 15E).

Une approche par double-hybride chez la levure a permis d’identifier P38IP comme partenaire influençant la localisation d’ATG9A (Webber & Tooze, 2010). En effet, l’interaction d’ATG9A avec P38IP permet l’induction de l’autophagie. Cette interaction est régulée négativement par la P38α MAPK qui est activée par phosphorylation en conditions riches en nutriments. P38α MAPK active peut ainsi se lier à P38IP et empêcher donc la liaison de P38IP avec ATG9A pour limiter la relocalisation d’ATG9A et l’activation de l’autophagie (Figure 15C).

Le trafic intracellulaire d’ATG9A est important dans sa fonction et la dérégulation de son transport a notamment été associée aux maladies de Parkinson et de Niemann-Pick. En effet, dans la maladie de Parkinson, l’α-synucléine s’accumule dans le cytoplasme des neurones. La surexpression de cette protéine dans des cellules in vitro ou in vivo conduit à une dérégulation de la localisation d’ATG9A associée à un déficit dans le processus autophagique. Les auteurs montrent que ce processus serait dépendant de l’inactivation de RAB1A par l’α-synucléine (Winslow et al, 2010). L’accumulation de sphingomyéline dans la maladie de Niemann-Pick est également associée à un flux autophagique réduit. En effet, la sphingomyéline empêcherait la relocalisation d’ATG9A au niveau du site de formation des autophagosomes (Corcelle-Termeau et al, 2016) (Figure 15C).

A ce jour, seuls quelques éléments de la voie de régulation d’ATG9A sont connus et des études plus approfondies seront encore nécessaires pour mieux comprendre comment cette voie est régulée et comment toutes ces protéines régulatrices interagissent entre-elles. Néanmoins, il est clair que la localisation d’ATG9A est importante pour l’induction de la formation des autophagosomes, particulièrement lorsque l’autophagie est induite. ATG9A est une protéine qui joue un rôle dans les étapes précoces de la formation des phagophores et pourrait agir juste avant, après ou en même temps que le recrutement du complexe PI3K.

Cette protéine a donc un rôle dans l’étape d’initiation de l’autophagie mais également dans la distribution des lipides lors de la croissance des phagophores (Orsi et al, 2012).