Chapitre 3 : Les essais cliniques et le dossier du médicament expérimental
B. Quelle réglementation pour un essai clinique avec médicament radiopharmaceutique ?
Ces dernières années, la parution de divers décrets et réglementations ont permis d’encadrer les RBM. De ce fait, avant de pouvoir débuter l’essai, les divers acteurs prenant part à la RBM doivent recueillir plusieurs autorisations.
Pour que l’essai clinique puisse débuter, le promoteur doit obtenir plusieurs autorisations : l’ANSM et le CPP doivent rendre un avis favorable à la tenue de l’essai clinique. De plus, comme décrit dans l’article L 1121-10 du CSP : « Toute recherche […] exige la souscription préalable, par son promoteur, d'une assurance garantissant sa responsabilité civile ».
Lorsque l’essai clinique se déroule dans un établissement de santé, le médicament étudié est sous responsabilité pharmaceutique, sa dispensation et sa gestion s’effectuent donc à la Pharmacie à Usage Intérieur (PUI). La PUI doit ainsi être agrée pour gérer des EC. La PUI doit respecter les exigences de l’article L.5126-7 du CSP concernant la réalisation des préparations rendues nécessaires par les recherches biomédicales y compris la préparation des médicaments expérimentaux. La PUI est également responsable de la réalisation des préparations radiopharmaceutiques pour les médicaments radiopharmaceutiques. Ces deux autorisations sont attribuées par le directeur de l’ARS (Agence Régionale de Santé).
Enfin, l’essai clinique portant sur un médicament radioactif, il doit respecter certaines exigences qui lui sont propres. La détention et l’utilisation de radionucléides dans le cadre de RBM est soumise à autorisation. Cette autorisation est délivrée au responsable de l’activité nucléaire par l’ASN (Autorité de Sureté Nucléaire). De plus, l’enregistrement auprès de l’IRSN (Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire) de l’acquisition du radionucléide utilisé durant le protocole de RBM est obligatoire.
62
1. Quel statut pour le médicament radiopharmaceutique expérimental ?
Le statut du MRPE est mixte : il doit répondre aux exigences du médicament expérimental et aux exigences du médicament radiopharmaceutique.
Un médicament radiopharmaceutique se définit comme « tout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs isotopes radioactifs, dénommés radionucléides, incorporés à des fins médicales » selon l’article L5121-1 du CSP.
Selon l’article L. 5121-1-1 du CSP, un médicament expérimental est « tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d'une autorisation de mise sur le marché, mais utilisés ou présentés ou conditionnés différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d'obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée ». En dehors du cadre décrit par cet article, le médicament est considéré comme un médicament non expérimental. Par exemple, est considéré comme médicament expérimental lors d’une RBM un médicament n’ayant pas d’AMM ou qui n’est pas utilisé dans une indication décrite dans les RCP, un médicament qui n’est pas utilisé, présenté ou conditionné selon l’AMM (84).
2. Exigences d’un médicament radiopharmaceutique
a) Bonnes Pratiques de Fabrication
L’article du 21 septembre 2011 précise que : « Pour la constitution du dossier du médicament expérimental, le promoteur tient compte des lignes directrices et des indications détaillées sur la réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, publiées par la Commission européenne, ainsi que des recommandations spécifiques de l'Agence européenne des médicaments ». De ce fait, le promoteur est tenu de respecter les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) valables dans l’Union Européenne, c’est- à-dire les European Good Manufacturing Practices (EuGMP). Il s’agit d’un ensemble de recommandations permettant de garantir la qualité, l’efficacité et la sécurité du médicament.
b) Bonnes Pratiques de Préparation
D’après l’article L.5121-5 du CSP, les préparations réalisées à l’hôpital doivent être réalisées en conformité avec les BPP. Ces BPP s’appliquent aux préparations magistrales et officinales mais aussi « aux préparations rendues nécessaires par les RBM y compris aux préparations des médicaments expérimentaux » (85). Les BPP ne s’appliquent qu’à la fabrication de petites séries, au-delà de 300 unités galéniques produites (à l’échelle industrielle), la fabrication des médicaments doit respecter les Bonnes pratiques de Fabrication (BPF).
63
Les BPP sont un référentiel garantissant la qualité du médicament. Elles sont rédigées par l’ANSM, qui a pour mission de veiller à leur application. Elles garantissent que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon reproductible et selon des normes de qualité adaptées à leur utilisation et spécifiées. Elles encadrent notamment le processus de fabrication du médicament et les contrôles sur le produit fini.
Les BPP émettent des recommandations concernant notamment:
- Les locaux et le matériel qui doivent être validés et adaptés à la préparation des médicaments
- Le personnel qui doit être formé et qualifié
- Les instructions, les modes opératoires écrits et les processus de fabrication - La traçabilité des produits
- Les systèmes de gestion de la qualité et des anomalies
Par ailleurs, les BPP contiennent plusieurs chapitres sur certains types de préparations, notamment les préparations de médicaments stériles, les préparations rendues nécessaires par les recherches biomédicales, y compris préparations de médicaments expérimentaux et les préparations de médicaments radiopharmaceutiques.
Dans le chapitre 9 développant les préparations de médicaments radiopharmaceutiques, les BPP rappellent des éléments essentiels à plusieurs niveaux comme :
- Le personnel doit avoir reçu une formation adaptée en matière de préparation de radiopharmaceutiques, en radioprotection et en hygiène notamment.
- Les locaux sont soumis à une autorisation préalable de l’ASN.
- Le matériel est régulièrement contrôlé et est adapté à la manipulation de produits radioactifs et à la préparation des médicaments stériles s’ils sont injectés au patient - L’élimination des déchets radioactifs. Les déchets doivent être isolés et identifiés en
attendant leur élimination pour ne pas être utilisés. L’élimination des déchets radioactifs doit également être tracée.
En plus de cela, d’après l’article L. 1121-3 du CSP, les règles de Bonnes Pratiques Cliniques sont applicables telles qu’elles sont définies par la directive 2005/28/CE.
Les BPP sont donc un recueil de texte permettant de garantir la qualité du médicament préparé en émettant plusieurs recommandations encadrant l’environnement et les différentes étapes du processus de fabrication du médicament. A l’échelle européenne, l’EANM émet des recommandations applicables dans chaque pays membres où elles seront transposées selon la législation nationale.
D’après l’article L. 1121-3 du CSP, les règles de Bonnes Pratiques Cliniques, telles qu’elles sont définies par la directive 2005/28/CE, s’ajoutent aux BPP.
64
c) Pharmacopée
Selon l’ANSM, « la Pharmacopée est un ouvrage réglementaire destiné aux professionnels de santé qui définit les critères de pureté des matières premières ou des préparations entrant dans la fabrication des médicaments (à usage humain et vétérinaire) voire leur contenant, ainsi que les méthodes d'analyses à utiliser pour en assurer leur contrôle ». Il s’agit donc d’un texte permettant de s’assurer que les divers composants d’une préparation sont de bonne qualité mais aussi que la qualité de la préparation finale est optimale. Les monographies listées dans la Pharmacopée décrivent la méthodologie des tests à effectuer sur les différents produits utilisés lors de la préparation.
La France est tenue d’appliquer les normes définies par la Pharmacopée Européenne. Cette dernière est constituée de textes applicables réglementairement à l’ensemble des 37 états membres de l’Union européenne signataires de la Convention relative à l’élaboration de la Pharmacopée européenne. Cette Pharmacopée peut, si elle est incomplète, être complétée par la Pharmacopée nationale.
La Pharmacopée Européenne dispose d’une monographie « préparations radiopharmaceutiques » (0125). Cette monographie s’applique également pour les générateurs radionucléides, les trousses pour préparation radiopharmaceutique et les précurseurs radionucléidiques. La monographie détaille les contrôles à effectuer sur les préparations : identification du radionucléide, pureté radionucléidique, pureté radiochimique entre autres. Pour des médicaments injectables, la monographie concernant les préparations parentérales s’appliquent également. Les textes intitulés «solvants résiduels» et «contrôle des impuretés dans les substances pour l’usage pharmaceutique » doivent également être appliqués.