Discussion

A.

Matières premières

1. Choix des matières premières

Parmi les générateurs de Gallium-68 existants, nous avons choisi le générateur de 68_Ge/68_Ga

commercialisé par IRE ELIT : Galli Eo™. En effet, malgré un rendement d’élution plus faible (autour de 70%) ce générateur possède plusieurs atouts intéressants :

 Nous n’étions pas dans l’obligation d’acquérir un générateur disposant d’une AMM dans le cadre de cette étude préclinique. Cependant nous avons choisi un générateur qui est en cours de développement pour une utilisation chez l’Homme. C’est pourquoi nous avons choisi le générateur Galli Eo™, qui est certifié conforme aux GMP. IRE Elit devrait bientôt déposer une demande d’AMM en France, ce qui permet de s’assurer de la qualité du générateur et de l’éluat récupéré pour une utilisation chez l’Homme.

 Son utilisation est simple et rapide. Il ne nécessite qu’un branchement à une tubulure reliée à un flacon sous vide, stérile, fourni par IRE Elit et qui est traité pour éviter le relargage de contaminants métalliques. A la différence du générateur disposant d’une AMM fourni par Eckert et Ziegler (GalliaPharm®), qui nécessite plusieurs étapes de branchements de tubulures, ce qui entraine une exposition plus importante du manipulateur.

 Le volume d’élution est faible (1,1 mL), ce qui permet d’obtenir un éluat concentré pour réaliser des radiomarquages avec un meilleur rendement. De plus cela permettra d’injecter un volume plus faible aux patients lors des expérimentations (volume des éluats des autres générateurs généralement compris entre 4 et 5 mL). Cependant ce faible volume d’élution augmente le risque de radiolyse dans la solution de marquage. Ce phénomène est plus important lorsque le volume est faible. Cependant l’ajout d’acide gentisique dans la solution permet de limiter ce risque.

 Le recueil de Gallium-68 ne nécessite pas d’étape de purification ou de concentration. L’éluat est directement utilisable. De plus, l’acide chlorhydrique nécessaire à l’élution est déjà inclus dans le générateur contrairement aux autres. Cela entraine une étape de manipulation en moins pour réaliser l’élution du générateur et donc diminue le risque d’exposition aux rayons pour le manipulateur.

 Le générateur Galli Eo™ présente l’avantage de ne pas devoir être élué tous les jours. IRE garantit la qualité de l’éluat selon les exigences de la Pharmacopée avec une élution tous les 3 jours. Par contre le générateur d’Eckert et Ziegler disposant d’une

88

AMM doit être élué quotidiennement pour éviter la contamination métallique et un taux de Germanium-68 supérieur aux limites.

 Le coût du générateur Galli Eo™ était plus intéressant que celui des autres générateurs lorsque nous avons démarché les différents laboratoires commercialisant un générateur de Gallium-68.

Le mannitol est un polyol utilisé dans diverses indications en médecine comme dans l’hypertension intracrânienne par exemple. Il appartient à la catégorie des excipients à effet notoire : le résumé des caractéristiques du produit dont la composition comprend du mannitol doit préciser si la quantité de mannitol est supérieure ou égale à 10g (95). Dans ce cas, l’étiquetage du médicament doit également préciser la mention « excipient à effet notoire ». La quantité de mannitol utilisée pour notre radiomarquage étant inférieure, cette recommandation n’est pas applicable. Il peut être utilisé dans la formulation de certains médicaments en tant que diluant du fait de son inertie, ou bien en tant qu’édulcorant. Dans notre cas, le mannitol est utilisé pour ses propriétés d’agent stabilisateur et conservateur d’un lyophilisat(96).

L’acide gentisique ou acide hydroxy-5 salicylique est un excipient utilisé pour ses propriétés antioxydantes. L’acide gentisique est utilisé dans les trousses commercialisées (ex : Technescan HDP ou Technescan DTPA).Il permet de réduire le phénomène de radiolyse de l’eau. Il s’agit de la dissociation des molécules d’eau produite sous l’effet d’un rayonnement de forte énergie. Ce phénomène entraine la formation de radicaux libres, pouvant interagir avec les molécules environnantes, ce qui peut favoriser leur dégradation. L’acide gentisique a été incorporé à la formulation de la solution de radiomarquage pour favoriser la stabilité du 68_{Ga-DOTA-Raft-RGD.}

AAA a mis à disposition un tampon de marquage dont la composition est protégée par le secret industriel. Son utilisation est essentielle pour la réalisation du radiomarquage car le tampon va permettre de conserver un pH entre 3 et 4 et donc d’empêcher la formation de colloïdes non solubles qui apparaissent quand le pH devient trop basique.

Le DOTA-Raft-RGD est le complexe sur lequel le radiomarquage au 68_{Ga est réalisé. Ce}

composé permet d’une part de marquer spécifiquement les intégrines αvβ3 mais aussi de

complexer le 68_{Ga. L’agent complexant retenu est le DOTA bien décrit dans de nombreuses}

études. Par ailleurs, cet agent chélatant peut être utilisé pour complexer d’autres radionucléides, ce qui est intéressant dans la perspective d’utilisation du Raft-RGD en thérapeutique, avec du Lutétium-177 ou bien de l’Yttrium-90 par exemple.

89

2. Contrôle des matières premières

Les matières premières utilisées lors du radiomarquage doivent également se conformer aux exigences décrites dans la monographie de la Pharmacopée « substance pour usage pharmaceutique » si elle existe. Les exceptions à cette règle sont les matières premières ne disposant pas de monographies et pour lesquelles des analyses physico- chimiques et toxicologiques seront nécessaires, et les matières premières entrant dans le cadre d’un médicament de RBM.

Cependant, ce travail sert de base à la mise en place future du radiomarquage du DOTA-Raft-RGD en routine dans les services de Radiopharmacie. Nous pouvons donc identifier les spécifications réglementaires à respecter pour obtenir ce médicament avec une qualité pharmaceutique.

Les BPP recommandent de contrôler la qualité des différentes matières premières destinées à rentrer dans la composition du médicament. Pour ce faire, le pharmacien peut s’adresser à différents types de fournisseurs :

- Si l’établissement pharmaceutique fournissant des matières premières à usage pharmaceutique est certifié conforme aux BPP par l’ANSM (si établissement Français) ou par les unités compétentes de l’Union Européenne (si établissement faisant partie de l’Union Européenne), et que le fournisseur livre la substance dans un conditionnement inviolable, alors le pharmacien doit exiger un certificat d’analyse et de libération de lot, en plus du certificat de conformité aux BPP.

- Si l’on utilise dans la préparation d’un médicament, une spécialité pharmaceutique en tant que matière première, celle-ci est jugé de qualité conforme et ne requiert pas de contrôle qualité.

- Dans tout autre cas, le pharmacien doit réaliser des contrôles à réception de matière première pour s’assurer du respect de la monographie décrite dans la Pharmacopée et donc de la qualité de la matière première.

En cas de non-conformité des produits reçus et/ou contrôlés, le pharmacien est tenu de renvoyer les matières premières au fabricant et ne peut les utiliser pour la fabrication d’un médicament.

90

Dans notre cas pour le processus de radiomarquage :

 Le Gallium-68 : Le générateur de 68_{Ga est fourni par le fabricant IRE ELIT}

(établissement pharmaceutique). Ce fournisseur a reçu la certification GMP par les autorités européennes. Nous avons donc reçu un exemplaire de certification ainsi qu’un certificat de libération de lot (Annexe 6).

 Acide chlorhydrique : celui-ci est contenu dans le générateur pour réaliser l’élution du 68_{Ga. Le générateur étant certifié conforme aux GMP, l’acide chlorhydrique}

respecte également les normes de qualité d’une matière première à usage pharmaceutique.

 Le mannitol et l’acide gentisique et le tampon de marquage: Il s’agit de matières premières fournies par AAA et qui seront prêtes à l’emploi. AAA a également le statut d’établissement pharmaceutique fournissant des matières premières à usage pharmaceutique. Le certificat de conformité aux BPP ainsi que le certificat de libération de lot devront être exigé dans le cadre d’une production respectant les BPP. Dans les cas des tests sur animal, les tampons sont à préparer par la radiopharmacie dans les mêmes conditions que celles décrites par AAA.

 Le DOTA-Raft-RGD : Cette substance active n’est pas décrite dans une monographie de la Pharmacopée Européenne ou Nationale. La Radiopharmacie devrait donc définir et effectuer les contrôles à faire pour s’assurer de sa qualité. Cependant, la substance est livrée dans un conditionnement inviolable et AAA possède le statut d’établissement pharmaceutique fournissant des matières premières à usage pharmaceutique, la Radiopharmacie n’a donc pas besoin d’effectuer de contrôle sur le DOTA-Raft-RGD.