Les récepteurs Toll-like

A ce jour, dix TLR ont été identifiés chez l’Homme (TLR1 à 10) et douze chez la souris (TLR1 à TLR9 puis TLR11 à TLR13) (Ainscough et al., 2012). Bien que la plupart des TLR soient situés à la surface cellulaire, certains comme les TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 et TLR13 peuvent être localisés sur la membrane endosomale (Schaefer, 2014). Les TLR11, TLR12 et TLR13, localisés dans les endosomes, sont exprimés chez la souris mais pas chez l’Homme. La quasi-totalité des DAMPs peuvent se lier aux TLR (Tableaux 5 et 6). Les TLR1, TLR2, TLR4 et TLR6 reconnaissent des structures lipidiques tandis que les TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9 reconnaissent des acides nucléiques (Tableau 7) (Moser and Leo, 2010).

Les différents types de DC n’expriment pas les mêmes TLR. Chez l’Homme, les pDCs expriment principalement les TLR7 et 9 (au niveau des endosomes), tandis que les cDC expriment la plupart des TLR : TLR1 à 6, TLR8 et TLR10. Chez la souris, les pDC expriment également le TLR7 et TLR9, et les cDC expriment tous les TLR (Nace et al., 2012). Les TLR assurent une réponse immunitaire efficace et immédiate, et délivrent des signaux moléculaires distincts.

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Famille des TLR

Agonistes microbiens Ligands endogènes

TLR1 Lipoprotéines (bactéries et mycobactéries)

Peptidoglycanes (bactéries Gram positif) - TLR2 Lipoprotéines, glycolipides, zymozan -

TLR3 ARN double brin, siARN ARN viral simple brin

TLR4

LPS (bactéries Gram négatif)

Virus de tumeur mammaire murine, enveloppe protéique virale

phosphorylcholine

Heat shock protein (HSP)2 défensine 2, fibrinogène, acide hyaluronique,

HMGB-1 TLR5 Flagelline (bactéries flagellées) -

TLR6 Lipopeptides -

TLR7/8 ARN simple brin, imidazoquinoline, resquimod, imiquimod ARN viral simple brin

TLR9 CpG (bactéries) Chromatine

TLR10 Inconnu Inconnu

Tableau 7 : Les différents ligands des TLR humains (Moser and Leo, 2010)

HMGB1 : High-Mobility Group Box 1

Structure des TLR

Les membres de la famille des TLR humains possèdent tous une structure similaire avec un domaine extracellulaire, un domaine transmembranaire (riche en cystéines) et un domaine cytoplasmique. La taille importante du domaine extracellulaire riche en répétition de motifs leucine laisse supposer la présence de plusieurs sites de fixation au ligand. Ces sites sont divergents d’un TLR à l’autre, indiquant une reconnaissance de structures très variées. Le domaine cytoplasmique, également appelé Toll/IL-1 Receptor homology domain (TIR), est homologue au domaine cytoplasmique de famille des récepteurs à l’IL-1 et permet d’induire la signalisation cellulaire en recrutant des protéines adaptatrices (Anderson, 2000).

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Signalisation

La signalisation des TLR est initiée par des adaptateurs cytosoliques comme MyD88 (myeloid differentiation factor 88), TIRAP (TIR domain containing adapter protein)/Ma1, Trif (TIR domain containing adapter inducing IFN )/TICAM-1 et TRAM (Trif-related adapter molecule)/TICAM-2. L’activation des TLR à la surface des DC entraine l’activation de la voie Nuclear Factor kappa B (NF- B) et de la voie des Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) ainsi que l’activation des facteurs Activated Protein-1 (AP-1) et Interferon Regulatory Factor- 3 (IRF-3) (Kawai and Akira, 2007). Deux voies de signalisation distinctes peuvent aboutir à leur activation : une voie dépendante de MyD88 et une voie indépendante de MyD88 via TIRAP, Trif et TRAM. L’activation de MyD88 conduit au recrutement des kinases de la famille Interleukin-1 Receptor Associated Kinases (IRAKs) et des facteurs Tumor necrosis factor Receptor-Associated Factors (TRAFs) (principalement IRAK4 et TRAF6), qui forment le complexe de signalisation initial.

Les principaux TLR de la peau

L’ensemble des cellules cutanées expriment des TLR. Dans les DC, l’activation des voies de signalisation décrites ci-dessus suite à l’engagement des TLR va entrainer une diminution de l’endocytose antigénique en faveur de la transformation et la présentation de l’Ag. De plus, ces voies vont permettre un réarrangement du cytosquelette et la migration des DC jusqu’aux ganglions drainants, la libération de cytokines pro-inflammatoires et l’expression de molécules de co-stimulation. L’ensemble de ces processus mène à la maturation des DC afin de leur permettre de remplir leur rôle d’initiatrices de la réponse immunitaire adaptative (Figure 6a) (Nace et al., 2012).

Cependant la réponse des DC aux ligands des TLR est complexe et dépend notamment du temps d’exposition. Ainsi, il a été montré que la présence continue d’agonistes des TLR7 et 8 tels que l’agoniste synthétique imidazoquinoline R848 durant la différenciation de monocytes en DC altère des fonctions clés de la DC. La présence d’agonistes des TLR7/8 durant le processus de différenciation conduit à l’inhibition de l’expression de molécules de surface telles que CXCR1 et CD1a, qui présente les molécules non-peptidiques d’origine lipidique ou glycolipidique (Assier et al., 2007). Cela entraine également l’inhibition de l’expression de CCR7 en réponse au LPS, agoniste du TLR4, à une diminution de la capacité d’internalisation et à une inhibition de la production de cytokines clés dans

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l’initiation d’une réponse lymphocytaire T. Cette étude a donc mis en avant que la présence continue d’agonistes des TLR7/8 inhibe la différenciation des monocytes en DC fonctionnelles et abroge la réponse des DC en réponse à l’activation de TLR par des pathogènes, conduisant ainsi au développement de propriétés tolérogènes (Figure 6b) (Assier et al., 2007; Nace et al., 2012).

Figure 6 : Le rôle des DAMPs dans l’induction d’une réponse immunitaire adaptative D’après Nace et al., 2012

a. Les DAMPs peuvent induire la maturation des DC, avec l’expression du CMH I et CMH II, des molécules de co-stimulation et de cytokines pro-inflammatoires, ainsi que la capacité de migrer jusqu’aux ganglions drainants pour activer le développement de lymphocytes T effecteurs.

b. Les DC peuvent également être stimulées pour entrer dans un état résistant à la maturation ou de tolérance, inhibant ainsi le développement d’une réponse adaptative.

ST2L : Récepteur à l’IL-33 ; RAGE : receptor for advanced glycation endproducts, Trif : TIR-domain- containing adapter-inducing interferon-β ; IRF : Interferon regulatory factor