Les lymphocytes T conventionnels et non conventionnels

En fonction de la composition des chaînes de glycoprotéines du T Cell Receptor (TCR) à la surface des LT, deux classes de LT sont distinguées. La population majoritaire est celle des LT conventionnels, cependant, une population minoritaire de LT présente des TCR composés de chaînes et forme la famille des LT non conventionnels.

2.3.1. Les lymphocytes T conventionnels

Chez l’Homme, la majorité des LT de la peau sont des LT conventionnels qui ont un répertoire extrêmement large de récepteurs TCR (Clark et al., 2006).

En condition non inflammatoire, la peau humaine contient environ 1×106 LT/cm2 et donc une estimation de 2×1010 LT cutanés au total, soit deux fois plus que leur nombre total dans la circulation sanguine (Clark et al., 2006). Les LT résidant dans la peau expriment le Cutaneous Lymphocyte Antigen (CLA) qui leur permet de se lier aux cellules endothéliales vasculaires via l’E-sélectine. De plus, l’expression de CCR4 et CCR10 à la surface des LT cutanés leur permet d’interagir avec les chimiokines CCL17 et CCL27 produites par le derme. Les LT du derme sont regroupés autour des veinules post-capillaires en dessous de la jonction dermo-épidermique (Foster et al., 1990). L’entrée des LT dans l’épiderme est dépendante de l’interaction entre la molécule VLG-1 (intégrine 1 1) et du collagène de type IV de la membrane basale (Nestle et al., 2009). La plupart des LT épidermiques se situent dans la couche basale des kératinocytes, à proximité des cellules de Langerhans et ont un phénotype effecteur CD8+ (Foster et al., 1990).

Cinq pourcent des LT cutanés ont un phénotype de LT naïf caractérisé par un phénotype CD45RA+. Environ 95% des LT cutanés possèdent un phénotype mémoire (CD45RO+) acquis lors de précédents contacts avec divers antigènes et répondent rapidement à une stimulation par ces mêmes antigènes (Clark, 2010).

2.3.1.1. Les lymphocytes T mémoires

Suite à l’activation du système immunitaire en réponse à un Ag, les DC permettent l’induction d’une prolifération clonale de LT effecteurs (TEFF) dans les ganglions. Après

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mémoires (TMEM) différenciés à partir des TEFF persistent dans la circulation sanguine

(Mueller et al., 2013). La localisation des TMEM circulants dans la peau est essentielle pour la

surveillance et la maintenance de l’intégrité de la barrière cutanée. Les TMEM circulants sont

divisés en 2 populations distinctes : les LT mémoires centraux (TCM) et les LT mémoires

effecteurs (TEM), distingués par leur phénotype spécifique, leur localisation (Tableau 3), leur

fonction effectrice, leur capacité proliférative et leur potentiel migratoire. Contrairement aux TEM, les TCM expriment CCR7 et CD62L (L-sélectine) leur permettant de re-circuler du

sang vers les ganglions lymphatiques. Les TCM constituent une réserve de TEFF en cas de

réexposition au pathogène : ils sécrètent de l’IL-2 et ont un fort potentiel prolifératif tandis que les TEM prolifèrent plus faiblement et sécrètent des cytokines effectrices telles que

l’IFN (Mueller et al., 2013).

Les TEM expriment la molécule CLA et divers récepteurs aux chimiokines tels que CCR10,

CCR4 et CCR8 (Mueller et al., 2013). Les veinules capillaires de la peau expriment CCL17, E- sélectine et CCL1, ligands respectifs de CCR4, CLA et CCR8. Les cellules épidermales telles que les KC expriment le CCL27, ligand de CCR10. Ces différents couples de chimiokines- récepteurs permettent la circulation des TEM entre le sang et la peau. Par exemple, les

infiltrats lymphocytaires de la peau de patients souffrant de pathologies cutanées telles que l’eczéma allergique de contact présentent une forte expression de CCR10 (Homey et al., 2002).

Plus récemment, une troisième population de cellules T mémoires a été mise en évidence, caractérisée par sa persistance dans les tissus après l’éradication d’un pathogène : il s’agit des cellules T mémoires résident dans les tissus TRM (Mueller et al., 2013).

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Sous-population Phénotype Localisation

TCM CD44

high

, CD62L+, CCR7+ CD127+, CD69-, CD103-

Ganglions lymphatiques,

rate (pulpe blanche > pulpe rouge), sang, moelle osseuse

TEM CD44

high

, CD62L-, CCR7-, CD127+, CD69-, CD103-

Rate (pulpe rouge > pulpe blanche), ganglions lymphatiques, sang, voies pulmonaires,

foie, intestins, appareil reproducteur, reins, tissu adipeux et coeur

TRM

CD44high, CD62L-, CCR7-, CD11ahigh, CD69+, CD103+

CD8 : épithélium cutané, estomac, vagin, glandes salivaires, poumons, cerveau, ganglions

CD4 : parenchyme pulmonaire

Tableau 4 : Les populations de LT mémoires (Mueller et al., 2013)

2.3.1.2. Les lymphocytes T régulateurs

Les Treg représentent 5 à 10% des LT résidents de la peau humaine saine et sont préférentiellement localisés à proximité des LC. A l’état d’homéostasie et en l’absence d’Ag exogène, les LC induisent la prolifération de Treg CD4+CD25+FoxP3+CD127-, maintenant ainsi une tolérance immunitaire cutanée (Seneschal et al., 2012).

Les Treg sont caractérisés par l’expression du CD25, du facteur de transcription Forkhead box P3 (FoxP3), de l’antigène lymphocytaire cutané CLA et du récepteur CCR4. L’expression de FoxP3 est requise pour le maintien des fonctions suppressives des Treg. Les Treg sont particulièrement induits dans le thymus, où l’expression de FoxP3 est initiée par la combinaison de la reconnaissance antigénique et du microenvironnement (Liston and Gray, 2014). Cependant les Treg peuvent être différenciés à la périphérie, à partir de Treg FoxP3- émigrants. Ainsi, au cours de l’inflammation, les Treg sont capables de proliférer in situ en présence de l’IL-15 sécrétée par les fibroblastes dermiques activés par le TNF . Cette cytokine peut être aussi produite par les KC durant une inflammation chronique (Clark and Kupper, 2007). Les Treg peuvent être divisés en trois sous-populations. Parmi elles, les Treg centraux ou Treg naïfs, sont présents dans la circulation et les organes lymphoïdes secondaires. Ces cellules sont décrites comme ayant un phénotype CD62LhighCCR7+ ou CD45RAhighCD25low. Les Treg effecteurs ou Treg activés ont été en contact avec un Ag et sont présents à court terme dans la plupart des organes non-lymphoïdes. Ils sont caractérisés par un phénotype CD62LlowCCR7lowCD44highCD103+KLRG1+ (killer cell lectin-like receptor

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subfamily G member 1-positive) ou CD45RAlowCD25high. Ils ont activé des Treg résidant dans les tissus et ont par ailleurs une capacité migratoire importante. Enfin, les Treg résidant dans les tissus sont les Treg qui ont rencontré l’Ag et qui résident à long terme dans les tissus non-lymphoïdes, contrairement aux Treg effecteurs. Chaque tissu abrite une population de Treg résidents distincte.

Les Treg jouent un rôle important dans la régulation de la réponse inflammatoire ; leur rôle sera plus largement étudié dans la partie II.

2.3.2. Les lymphocytes T non conventionnels

Les LT non conventionnels sont composés des cellules T et des cellules Natural Killer T (NKT). Chez l’Homme, les LT sont minoritaires car ils représentent 1 à 10% des cellules T dermiques et épidermiques. Chez la souris, ces cellules épidermiques sont appelées Dendritic Epidermal T cells (DETC) et représentent 90% des LT à l’état physiologique. Il a été montré que ces DETC régulent négativement la réponse inflammatoire d’origine allergique (Girardi et al., 2002). En comparaison avec les LT leur répertoire reste peu diversifié. A l’état basal, les LT interviennent dans le maintien de l’homéostasie épidermique car ils produisent constitutivement le facteur de croissance Insuline-like Growth Factor (IGF-1). Au cours d’une inflammation, ces cellules sont activées et produisent des cytokines pro- inflammatoires telles que l’IL-17, l’IL-22, l’IFN et le TNF (Cai et al., 2011). Chez les sujets atteints de psoriasis, ces LT produisent de grandes quantités d’IL-17, leur conférant un rôle de défense contre les pathogènes (Cai et al., 2011).

Les cellules NKT forment une population hétérogène qui possède à la fois des propriétés de LT et de cellules NK. Les NKT peuvent exprimer le récepteur TCR et participent à la reconnaissance d’antigènes glycolipidiques présentés à la surface des molécules CD1d. Les NKT invariants (iNKT), présents dans la peau non inflammée, peuvent reconnaitre des Ag du soi et du non-soi et sont capables de libérer des cytokines comme l’IFN (Nestle et al., 2009). Les NKT ont été détectés dans les plaques de psoriasis ainsi que dans les inflammations allergiques, ce qui suggère leur implication dans la dérégulation de la réponse immunitaire (Gober et al., 2008).

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