Les molécules de co-stimulation et de co-inhibition

Les récepteurs de co-stimulation et de co-inhibition, regroupés sous le terme de récepteurs de co-signalisation, jouent un rôle crucial dans la réponse cellulaire T, car ils décident de l’issue fonctionnelle de l’activation des LT. La liaison de ces récepteurs constitue le signal 2 de la synapse immunologique. En effet, la seule interaction du TCR avec le CMH est insuffisante pour déclencher l’activation des LT (Mueller et al., 1989). Les récepteurs de co- signalisation sont des molécules de surface qui transduisent le signal induit par l’activation TCR soit de manière positive (co-stimulation) soit de manière négative (co-inhibition). La grande majorité des récepteurs de co-signalisation appartient à la superfamille des immunoglobulines (IgSF), ou à la superfamille des récepteurs du TNF (TNFRSF) (Chen and Flies, 2013).

Les marqueurs de co-stimulation

Un nombre limité de récepteurs de co-stimulation sont exprimés sur les LT naïfs et agissent de façon synergique avec la signalisation TCR/CD3 lors du priming des LT, ce qui suggère une régulation très fine de cette phase d’initiation (Figure 23). CD28 est exprimé

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constitutivement sur les LT et est requis pour le « priming » des LT naïfs. CD28 interagit avec les molécules de co-stimulation CD80 (B7-1) et CD86 (B7-2) exprimées sur les DC. La liaison entre CD28 et CD86 est indispensable au développement d’une HSC (Kondo et al., 1996). L’interaction de CD80 et CD86 avec CD28 semblerait délivrer le signal de co-stimulation le plus fort car les LT déficients en CD28 ne prolifèrent pas en présence de CPA (Green et al., 1994). L’activation de LT en l’absence de co-stimulation par le CD28 conduit à un état d’anergie caractérisé par une forte diminution de la production d’IL-2 et d’autres cytokines effectrices malgré la stimulation du TCR. Ainsi, les DC exprimant faiblement le CD80 et le CD86 induisent un état de tolérance (Bakdash et al., 2013).

CD40 et Ox40 (CD134), deux autres membres des TNFRSF jouent également un rôle important dans l’activation des LT. La liaison du CD40, marqueur d’activation de la DC, à son ligand CD40L (ou CD154), amplifie le processus d’activation des LT en induisant une forte production de cytokines, tout particulièrement de l’IL-12, et l’induction d’autres molécules de co-stimulation comme Ox40 (deLuca and Gommerman, 2012). Le bloquage de l’interaction CD40-CD40L par un anticorps monoclonal anti-CD40L inhibe la génération d’une réponse Th1 et entraine la production de cytokines de la voie Th2 telles que l’IL-4 (Hancock et al., 1998). De plus, les DC issues de souris déficientes pour cd40 induit un état de tolérance via l’induction de Treg sécréteurs d’IL-10 (E. Martin et al., 2003).

L’interaction d’Ox40, présent sur les LT naïfs et de son ligand Ox40-L (CD252), à la surface des DC, renforce l’expression de CD80 et CD86 à la surface des DC (Chen et al., 1999). Par ailleurs, des souris invalidées pour le gène ox40l développent une HSC et une prolifération lymphocytaire diminuées en réponse à l’oxazolone ou au DNFB (Chen et al., 1999).

Le ligand Inducible T cell Co-Stimulator (ICOS-L ou B7-H2), participe à la co-stimulation des LT en interagissant à la fois avec CD28, mais aussi avec ICOS à la surface des LT (Chen and Flies, 2013). L’inhibition de l’interaction d’ICOS-ICOS-L par un anti-ICOS inhibe la réponse Th2 en réponse à l’antigène D10.G4, orientant spécifiquement une réponse Th2 (Coyle et al., 2000). De plus, les LT exprimant ICOS in vivo produisent majoritairement les cytokines Th2 IL-4, IL-5 et IL-13 (Löhning et al., 2003). Cependant, il a été montré que ICOS est également impliqué dans l’orientation d’une réponse Th17 et l’expression d’ICOS à la surface des LT est

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associée à la production de la cytokine anti-inflammatoire IL-10, suggérant un rôle d’ICOS dans l’induction d’une réponse tolérogène (Bakdash et al., 2013).

Par ailleurs, bien que CD27 soit constitutivement exprimé sur les LT naïfs et qu’il puisse promouvoir la prolifération lymphocytaire T en interagissant avec CD70, présent sur les DC, il est incapable de procéder à l’activation des LT en l’absence de CD28 (Denoeud and Moser, 2011). Une sous-population de DC murine induit la production d’IFN par les LT via CD70 et indépendamment de la sécrétion d’IL-12. De plus, l’interaction CD70-CD27 altère la polarisation Th17 (Bakdash et al., 2013).

Le récepteur Herpes Virus Entry Mediator (HVEM) et sont ligand LIGHT (CD258) sont tous deux exprimés à la fois sur les DC et sur les LT naïfs. L’interaction de ces deux récepteurs peut également permettre le « priming » des LT naïfs, l’expression d’HVEM est par la suite diminuée sur les LT activés (Bakdash et al., 2013).

Le récepteur 4-1BB (CD137) est exprimé sur LT suite à l’activation du TCR et lie 4-1BBL à la surface des CPA activées. L’interaction 4-1BB/4-1BBL peut induire la production d’IL-2 indépendament de CD28 après stimulation du TCR, et induit un signal de co-stimulation qui renforce l’activation des LT CD8+ (Shuford et al., 1997). De plus, cette interaction augmente la production de cytokines Th1 au détriment des cytokines Th2.

Le récepteur Glucocorticoid-Induced TNFR related gene (GITR) est exprimé à la surface des LT activés et lie le GITR-Ligand (GITRL) à la surface des CPA. L’interaction GITR/GITRL induit un signal de co-stimulation qui renforce la prolifération et les fonctions effectrices des LT après une stimulation du TCR. Les Treg expriment constitutivement GITR, suggérant un rôle de ce récepteur dans l’induction d’une tolérance (Bakdash et al., 2013).

Les récepteurs de la famille T cell Ig domain and Mucine domain (TIM) comprennent 3 membres chez l’Homme : TIM1, TIM3 et TIM4. TIM3 est un marqueur des Th1 (Monney et al., 2002), mais peut également être exprimé sur les DC. La liaison de TIM3 à la galactine-9 induit la production de TNF (Bakdash et al., 2013). TIM4 est exclusivement exprimé par les DC et non sur les LT. TIM4 peut lier TIM1 à la surface des LT, induisant un signal co-

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stimulateur qui promeut la l’expansion des LT et la production de cytokines pro- inflammatoires (Bakdash et al., 2013).

Enfin, les molécules d’adhésion telles qu’ICAM-1 et Lymphocyte Function associated Antigen-3 (LFA-3) sont exprimées par les DC et lient leurs ligands à la surface des LT LFA-1 et CD2 respectivement. Leur liaison stabilise l’interaction entre les DC et les LT et délivrent un signal co-stimulateur en renforcant la prolifération et à la différenciation des LT (Bakdash et al., 2013).

Figure 23. Les principales molécules de co-stimulation dans le priming des LT naïfs par les DC D’après Bakdash et al., 2013

Les marqueurs de co-inhibition

Les molécules de co-inhibition délivrent un signal inhibiteur intracellulaire et contrôlent l’activation excessive des LT (Figure 24). Certains ligands peuvent s’avérer co-stimulateurs ou co-inhibiteurs suivant le récepteur qu’ils lient (Figure 24).

Lorsque C80 (B7-1) et CD86 (B7-2) lient CD28, ils délivrent un signal co-stimulateur. Ces deux ligands ont toutefois une affinité plus forte pour la molécule Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 (CTLA4) qui permet de délivrer un signal inhibiteur (Figure 20). Les fonctions

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inhibitrices de CTLA4 sont importantes à la fois pour lutter contre l’auto-immunité spontanée, mais également en agissant comme frein dans l’activation des réponses T. Les souris déficientes pour le gène codant pour ctla4 développent un syndrome lymphoprolifératif avec une infiltration de LT polyclonaux dans les organes qui est létale (Tivol et al., 1995). La liaison de CTLA4 à CD80 et CD86 induit un état de tolérance cellulaire T périphérique (Greenwald et al., 2001). Les Treg CD4+CD25+ expriment fortement CTLA4, suggérant que CTLA4 peut également induire l’activation de Treg participant ainsi à la génération d’un état de tolérance (Bakdash et al., 2013). L’interaction CD80/86 avec CTLA4 induit le catabolisme du tryptophane en augmentant l’expression de l’Indoleamine 2,3- DiOxygenase (IDO) par les DC, ce qui conduit à l’inhibition de la réponse T en inhibant la prolifération des LT et/ou en induisant leur apoptose par les catabolites du tryptophane (Chen, 2004).

La protéine Programmed cell Death-1 (PD-1 ou CD279) est une autre molécule co-inhibitrice de la famille B7 (Figure 20). Les souris déficientes pour le gène pd1 développent spontanément un syndrome lupique, une glomérulonéphrite et une cardiomyopathie autoimmune (Chen, 2004). Deux ligands de PD-1 sont connus à ce jour : PDL-1 (B7-H1) et PDL-2 (B7-DC), et plus récemment il a été décrit que PDL-1 et CD80 pouvaient interagir ensemble pour participer au maintien de la tolérance périphérique (Park et al., 2010). La liaison de PDL-1 à PD-1 induit l’apoptose des LT effecteurs in vitro et in vivo (Dong et al., 2002). Cependant, PDL-2 peut également lier CD28 et ICOS par compétition et délivrer un signal stimulateur (Chen, 2004). L’administration d’un anticorps monoclonal anti-PD-1 ou anti-PDL-1 augmente de manière significative et prolongée une HSC, tandis que l’administration d’un anti-PDL-2 n’a aucun effet (Tsushima et al., 2003).

Enfin, la molécule co-inhibitrice B and T Lymphocyte Attenuator (BTLA), constitutivement exprimée sur un grand nombre de cellules (LB, LT naïfs, Ma, DC, NKT et NK) lie HVEM à la surface des CPA (Figure 20) (Bakdash et al., 2013). Son expression est rapidement augmentée sur les LT CD4+ polarisés Th1 et Th2 mais elle n’est pas exprimée sur les Treg. BTLA est un régulateur négatif de la réponse immunitaire contre les auto- et allo-Ag. In vivo, les souris déficientes pour btla développent des pathologies auto-immunes (Watanabe et al., 2003), et il a été mis en évidence in vitro que les LT CD8+ issus de souris déficientes pour btla

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prolifèrent plus que les LT CD8+ issus de souris sauvages (Krieg et al., 2007). D’autre part, ces mêmes souris déficientes pour btla ont une augmentation de la différenciation des LT CD8+ en LT CD8+ mémoires (Krieg et al., 2007). HVEM, exprimé sur les DC et les LT peut lier BTLA, mais également CD160, qui fonctionne également comme un récepteur co-inhibiteur. Paradoxalement, une étude a mis en avant que BTLA et CD160 pourraient également fonctionner comme des ligands co-stimulateurs pour HVEM, promouvant l’activation de NF- B et la survie cellulaire, participant ainsi à l’activation des LT (Cheung et al., 2009).

B7-H3 appartient à la famille des molécules B7, et peut être exprimée à la surface des DC et des monocytes. B7-H3 se lie à un récepteur à la surface des LT encore inconnu à ce jour. Initialement, B7-H3 a été montré comme étant une molécule co-stimulatrice qui induit la prolifération des LT et la production d’IFN (Bakdash et al., 2013). Ceci a été contredit par une autre étude, mettant en avant son rôle fortement inhibiteur dans la stimulation des LT. De plus, les souris invalidées pour b7-h3 développent une inflammation des voies pulmonaires exacerbée en réponse à l’ovalbumine (Suh et al., 2003). L’inhibition de B7-H3 par une protéine recombinante augmente la prolifération des LT in vitro en réponse à un anti-CD3, confirmant bien le rôle inhibiteur de B7-H3 (Suh et al., 2003).

B7-H4 est le dernier membre de la famille des molécules B7 à avoir été identifié, bien que son ligand soit encore inconnu à ce jour. B7-H4 peut être exprimé sur les LT, les LB, les monocytes et les DC après stimulation et régule négativement l’activation des LT (Bakdash et al., 2013). Le traitement de LT par une protéine de fusion B7-H4 entraine l’inhibition de la prolifération des LT et de la production des cytokines en réponse à une stimulation par un anti-CD3 (Sica et al., 2003).

Les récepteurs inhibiteurs Ig-Like Transcript (ILT)-3 et ILT-4 sont exprimés par les monocytes, les macrophages et les DC. ILT-3 et ILT-4 délivrent tous les deux un signal inhibiteur. Tandis que le ligand d’ILT-3 n’est pas encore connu, il a été montré qu’ILT-4 peut interagir avec le CMH I (Bakdash et al., 2013). De plus, les MoDC immatures traitées par de l’IL-10 expriment ILT-3 et ILT-4, leur conférant un état tolérogène. Ces DC ont la capacité de convertir des LT effecteurs en Treg (Gregori et al., 2010).

97 Figure 24. Molécules co-inhibitrices de la famille CD28-B7

(Bakdash et al., 2013)

2.3.1.3. La sécrétion de cytokines par la DC oriente la polarisation