Preuves des lemmes

5.8.1 Lemme 1

Preuve :

|I_h(u₀, u)| = |h(u) − h(u₀) − ∇h(u₀) · (u − u₀)|

=     Z 1 0 (1 − t)∇²h (tu + (1 − t)u0) (u − u0) · (u − u0)dt     ≤ Z 1 0  (1 − t)∇²h (tu + (1 − t)u₀) (u − u₀) · (u − u₀)dt ≤ ¹ 2_|u|≤M^{sup |∇} 2h(u)||u − u0|²  5.8.2 Lemme 2 Preuve :

D’après le théorème de la valeur intermédiaire, il existe c ∈ [a, b] tel que u(c) = Rb

a u(s).ds. Nous avons alors, pour tout z ∈ [a, b]

|¯u − u(z)| = |u(c) − u(z)| =     Z z c u⁰(s).ds     ≤ Z b a  u⁰(s).ds 

5.8.3 Lemme 3

Preuve :

Pour tout t > 0 et x ∈ ω, d’après l’équation 5.12, nous avons

∂_tw^(k)_ε (t, x, 0) + g^u^(k)_ε (t, x, 0), w_ε^(k)(t, x, 0)^= 0

Nous soustrayons les équations avec k = 1 et k = 2 et nous calculons une estimation d’énergie avec la fonction test ^wε⁽¹⁾− w_ε^(2)(t, x, 0)pour avoir, pour tout t > 0

1 2^{∂ty(t) ≤ Λ0,∞(g)} Z ω   u⁽¹⁾_ε − u⁽²⁾_ε  (t, x, 0) +   w⁽¹⁾_ε − w⁽²⁾_ε  (t, x, 0)    w_ε⁽¹⁾− w(2) ε   (t, x, 0).dx ≤ (Λ_0,∞(g) + ¹ 2^{)y(t) +} 1 2 Z ω   u⁽¹⁾_ε − u⁽²⁾_ε   2 (t, x, 0).dx ≤ cy(t) + g(t) avec y = R_ω w⁽¹⁾ε − w⁽²⁾_ε   2 (t, x, 0).dx, g(t) = 1 2 R ω   u⁽¹⁾ε − u⁽²⁾_ε   2 (t, x, 0).dxet c = Λ0+¹₂. Λ0,∞(g) est la borne du gradient de g sur (−M, M)2 en norme l∞, dont l’existence est garantie par la propriété C2 de g. I.e.,

Λ0,∞= sup

−M <u,v<M

(|∂ug(u, v)| , |∂vg(u, v)|)

Le lemme de Grönwall montre alors y(t) ≤ y(0) +

Z t 0

g(s) exp(c(t − s)).ds ≤ 0

parce que g(t) = 0 pour tout t > 0 et y(0) = 0 par hypothèse : en effet, les données initiales sont supposées constantes dans l’épaisseur. Ceci démontre la première partie du lemme.

Nous dérivons alors (5.12) selon z, multiplions par σ(k)

3 et soustrayons les équations pour k = 1 et k = 2. Nous testons la fonction^σ₃⁽¹⁾∂_zwε⁽¹⁾− σ₃⁽²⁾∂_zwε⁽²⁾

 (t, x, 0)pour obtenir : 1 2^{∂ty(t) ≤} Z ω   ∇g(u(1), w⁽¹⁾) · (σ₃⁽¹⁾∂_zu⁽¹⁾_ε , σ⁽¹⁾₃ ∂_zw⁽¹⁾_ε )(t, x, 0) −∇g(u⁽²⁾, w⁽²⁾) · (σ₃⁽²⁾∂zu⁽²⁾_ε , σ⁽²⁾₃ ∂zw⁽²⁾_ε )(t, x, 0)      σ₃⁽¹⁾∂zw_ε⁽¹⁾− σ₃⁽²⁾∂zw_ε⁽²⁾   (t, x, 0).dx ≤ Λ_1,∞(g) Z ω   σ⁽¹⁾₃ ∂zu_ε⁽¹⁾− σ⁽²⁾₃ ∂zu⁽²⁾_ε   (t, x, 0) +   σ₃⁽¹⁾∂zw_ε⁽¹⁾− σ₃⁽²⁾∂zw_ε⁽²⁾   (t, x, 0)    σ₃⁽¹⁾∂_zw_ε⁽¹⁾− σ₃⁽²⁾∂_zw_ε⁽²⁾   (t, x, 0).dx ≤ (Λ_1,∞(g) +¹ 2^{)y(t) +} 1 2 Z ω   σ₃⁽¹⁾∂_zu_ε⁽¹⁾− σ₃⁽²⁾∂_zu⁽²⁾_ε    2 (t, x, 0).dx ≤ cy(t) + g(t) avec y = R_ω σ₃⁽¹⁾∂zw⁽¹⁾− σ⁽²⁾₃ ∂zw⁽²⁾    2 (t, x, 0).dx, g(t) = 1 2 R ω   σ⁽¹⁾₃ ∂zuε⁽¹⁾− σ₃⁽²⁾∂zu⁽²⁾ε    2 (t, x, 0).dx et c = Λ1+¹₂. Λ1,∞(g) est la borne de la matrice Hessienne de g dans la norme l∞.

Nous concluons encore avec le lemme de Grönwall que y(t) = 0 pour t > 0.

Chapitre 6

Homogénéisation : prise en compte du

comportement non linéaire des gap

junctions

Sommaire

6.1 Introduction. . . 131 6.1.1 Contexte : gap junction et homogénéisation . . . 131 6.1.2 Objectifs et méthodologie. . . 132 6.2 Dérivation d’un modèle homogénéisé . . . 134 6.2.1 Ecriture d’un modèle cellulaire unidimensionnel discret . . . 134 6.2.2 Modélisation de la non linéarité des gap junctions . . . 135 6.2.3 Adimensionalisation . . . 136 6.2.4 Dérivation formelle d’un modèle homogénéïsé . . . 138 6.2.5 Dimensions physiques . . . 140 6.3 Comparaison des modèles cellulaires et homogénéisés . . . 140 6.3.1 Discrétisation des modèles . . . 141 6.3.2 Protocole expérimental . . . 143 6.3.3 Optimisation du paramètre µ . . . 144 6.3.4 Résultats . . . 145 6.4 Discussion . . . 147 6.4.1 Formulation du modèle de gap junction . . . 147 6.4.2 Redimensionnement de la fonction non linéaire H . . . 147 6.4.3 Optimisation du paramètre µ . . . 150 6.4.4 Limitations et perspectives . . . 150 6.5 Conclusions . . . 151

6.1 Introduction.

6.1.1 Contexte : gap junction et homogénéisation

Nous avons abordé dans le chapitre 3 des techniques d’homogénéisation qui permettent de dériver, à partir des phénomènes microscopiques qui assurent la propagation du potentiel d’ac-tion, des paramètres macroscopiques qui décrivent cette propagation à l’échelle du tissu. Elles prennent généralement en compte deux types de mécanismes à l’échelle de la cellule : la propa-gation électrique par diffusion dans le milieu extracellulaire d’une part, et via les gap junctions d’autre part. Nous nous intéresserons dans ce chapitre à la modélisation des gap junctions1.

6.1.1.1 Homogénéisation : modélisation linéaire des gap junctions

Deux types de modélisation du réseau cellulaire peuvent être trouvés dans les études d’homo-généisation en électrophysiologie cardiaque. Certains articles considèrent que le milieu intracel-lulaire est un domaine connexe [98, 101]. Les gap junctions sont alors décrits comme des tubes de taille caractéristique non négligeable par rapport à la cellule. D’autres [100, 19] modélisent les fibres de myocytes comme un ensemble de domaines disjoints connectés électriquement les uns aux autres par des résistances qui représentent les gap junctions. Dans l’une et l’autre de ces approches, les gap junctions sont modélisés comme des conducteurs passifs : le courant qui les traverse varie linéairement en fonction de la différence de potentiel imposée à leurs extrémités. 6.1.1.2 Evolution non linéaire de la conductivité des gap junctions

Or, comme nous l’avons rapidement abordé dans le chapitre 2, le comportement des gap junctions est plus complexe [180]. Tout d’abord, sa conductivité n’est pas fixe : elle varie dans le temps selon une dynamique qui dépend de la différence de potentiel à ses bornes. Ensuite, cette conductivité tend à diminuer lorsqu’une différence de potentiel est appliquée, puis reprend son état de repos lorsque cette stimulation cesse. De plus, plus la différence de potentiel est importante, plus la dynamique d’inhibition est rapide. Ce comportement est comparable à la dynamique de certains canaux ioniques.

Structurellement, un gap junction est composé de connexines, des protéines transmembra-naires traversant la membrane cellulaire de cellules en vis-à-vis. Six connexines s’assemblent pour former un connexons, ou hemychannels. L’appariement de deux connexons de deux cellules dif-férentes forment un gap junction qui autorise le flot de nutriments et d’ions entre les cellules. Plusieurs types de connexines existent : ces types sont différemment exprimés dans chaque type de tissu. Les tissus cardiaques comportent principalement 3 types de connexines différentes : la Cx40, la Cx43 et la Cx45. Les différentes combinaisons d’assemblage des connexines dans le connexon, et entre les connexons formant le gap junction, modulent les propriétés électriques du gap junction : les dynamiques d’inhibition et de retour au repos des gap junctions dépendent du type, du nombre et de l’arrangement des connexines qui le composent.

Comme pour la détermination de l’activité ionique, des techniques de voltage-clamp per-mettent d’identifier les paramêtres de la dynamique d’inhibition. Des myocytes sont isolés, puis reconnectés deux par deux par des gap junctions sur une plaque d’expérimentation. Une électrode est alors insérée dans chaque cellule. Elles permettent d’imposer un saut de potentiel fixe [V ] entre les cellules et de mesurer l’évolution du courant traversant les gap junctions les connectant. Ceci permet de tracer l’évolution de la conductance des gap junctions au cours du temps, et d’étudier la dépendance de cette évolution vis à vis du saut de potentiel. Les expérimentateurs résument habituellement cette dynamique par la donnée de 3 paramètres : la conductance instan-tannée g0, qui représente la conductance du gap junction immédiatement après la stimulation, la conductance asymptotique g∞ qui indique la valeur asymptotique de la conductance après inhibition pendant un temps long, et une constante de temps τ qui décrit la vitesse exponentielle du passage de l’état instantané à l’état asymptotique. Cette échelle de temps caractéristique est de l’ordre de la s : c’est donc une échelle de temps beaucoup plus longue que l’échelle de temps de la dépolarisation ou de la fonction capacitive de la membrane. Des allures caractéristiques des courbes g0([V ])et g∞([V ]) sont représentées dans la figure 6.1.

6.1.2 Objectifs et méthodologie.

L’objectif de l’étude présentée dans ce chapitre est d’intégrer ce comportement non linéaire, décrit par les expérimentateurs à l’échelle microscopique, dans un modèle de propagation ma-croscopique par une technique d’homogénéisation.

La difficulté principale de ce travail provient de la complexité de concilier les hypothèses sous-jacente à l’homogénéisation et le paradigme de propagation électrique d’une cellule à l’autre dans

(a) 0.2 0.4 0.6 0.8 1 −100 −50 0 50 100 Conductance normalisée saut de potentiel (mV) G₀ G∞ (b)

Figure 6.1: Connexines : structure et dynamique. (a) Connexons formés par une distribution dif-férente de connexines. Les cercles de couleur représentent les connexines : ces connexons sont formés de deux connexines différentes. Ils ne comportent pas la même distribution de connexines : leurs propriétés électriques seront donc différentes. (b) Allure caractéristique des conductances instantanée (G0) et sta-tionnaire (G∞) normalisées. La conductance instantanée normalisée correspond à G0 := ¹_glim_t→0+ I0

[V₀]

où g est une conductance calculée à partir d’un pre-pulse fixé et [V₀] et I₀ sont respectivement le saut de potentiel imposé à t = 0 et l’intensité du courant mesurée. La conductance stationnaire normalisée correspond à G_∞:= ¹_glimt→+∞_[V^I0

0]

lequel travaillent les expérimentateurs. Détaillons cette difficulté.

Les méthodes d’homogénéisation consistent à rechercher la conductivité asymptotique d’un tissu dont la conductivité est périodique et hétérogène, de période tendant vers 0. La périodicité des paramètres de conductivité provient de l’alternance de cytoplasme, de membrane cellulaire et d’espace extracellulaire dans le réseau de cellules formant le tissu. Lorsqu’on étudie la répartition du potentiel électrique à l’échelle cellulaire, on observe des sauts de potentiel d’une cellule à l’autre. En étudiant cette répartition à une échelle macroscopique, la répartition du potentiel est continue et ces sauts de potentiels tendent vers 0. Le processus d’homogénéisation consiste justement à faire tendre la taille des cellules et les sauts de potentiel d’une cellule à l’autre vers 0 pour obtenir une distribution continue de potentiel à une échelle macroscopique. Ce procédé repose sur l’hypothèse physiologique que la taille des cellules est petite par rapport à la taille du front de propagation de l’onde électrique. Autrement dit, en homogénéisant, on considère implicitement qu’il y a une infinité de cellules dans l’épaisseur du front de propagation.

A l’inverse, les expérimentateurs étudiant la dynamique des gap junctions effectuent l’hypo-thèse contraire. Selon eux, la taille du front de propagation de l’onde électrique dans les tissus cardiaques est du même ordre de grandeur que la taille caractéristique des myocytes. Autrement dit, le front de propagation comporte un faible nombre de cellules2. Un saut de potentiel non négligeable d’une cellule à l’autre est donc possible en situation physiologique. Ce phénomène

2. Cette hypothèse est d’ailleurs confortée par les modèles issus des méthodes d’homogénéisation. En effet, il est possible d’étudier le profil de l’onde de propagation à partir du modèle homogénéisé. On peut alors constater que la largeur de son front correspond à un faible nombre de cellules.

peut être renforcé durant des épisodes pathologiques, par exemple lorsque la conduction est lente, rendant éventuellement possible la dynamique d’inhibition des gap junctions.

Pour concilier ces deux approches, nous effectuons deux choix de modélisation qui vont nous permettre d’utiliser les méthodes classiques d’homogénéisation. Le premier choix nous amène à introduire lors du processus d’homogénéisation un paramêtre formel qui contrebalancera cette réduction à zéro du saut de potentiel d’une cellule à l’autre. Le second choix consiste à proposer une expression particulière de la fonction décrivant la dynamique de la conductivité du gap junction.

Nous adaptons la méthode précédemment utilisé par Hand et al. [100, 19] pour dériver le ten-seur de diffusion macroscopique dans le cas de gap junctions linéaires. Cette méthode s’intéresse uniquement au tenseur homogénéisé de diffusion. Elle étudie le cas unidimensionnel, et utilise un principe de superposition pour dériver les tenseurs homogénéisés de dimension supérieure.

Ce chapitre sera structuré de la manière suivante. Dans un premier temps, nous décrirons un modèle cellulaire unidimensionnel de cellules organisées en fibres incluant un modèle non linéaire de gap junction. Nous proposerons ensuite une dérivation formelle du tenseur de diffusion macroscopique correspondant à notre situation et une écriture du modèle continu correspondant. Nous présenterons ensuite les méthodes numériques qui nous permettent de résoudre le modèle cellulaire et le modèle continu correspondant. Nous comparerons enfin numériquement les deux modèles.