B) L’hypothèse du transport tanycytaire
3.6 L’EM : une interface hautement plastique
3.6.3 Plasticité dans la régulation du métabolisme
L’EM étant plastique lors des rythmes saisonniers et cela pour adapter le comportement alimentaire de l’animal en fonction des jours courts et longs, il n’est pas étonnant que l’EM soit aussi plastique lors de déséquilibres énergétiques. En effet, les tanycytes subissent des modifications d’expression génique et structurale en fonction de l’état énergétique de l’individu.
Concernant les modifications d’expression génique, le GPR50 diminue par exemple lors du jeûne, lors de 5 semaines de nourriture riche en graisse (Ivanova et al., 2008) ou chez les souris ob/ob (Bechtold et al., 2012). Le jeûne induit également une augmentation de l’expression et d’activité de DIO2 (Diano et al., 1998). Par conséquence, cela entraine une augmentation de T3 au niveau hypothalamique et stimule la prise alimentaire par activation des neurones à NPY (Diano et al., 1998, Coppola et al., 2005, 2007). Les variations des niveaux de leptine et des glucocorticoïdes seraient aussi impliquées dans ce processus (Coppola et al., 2005).
Concernant les modifications structurales,Gotoh et coll. ont observé une augmentation de l’immunomarquage de DARPP32, marqueur de tanycytes, associé à la phosphorylation de la β-adducine, protéine associée au cytosquelette, dans les tanycytes α1 lors de la mise à jeun ou d’un traitement au 2-DG chez le rat (2008). Nous avons observé le même phénomène chez la souris (Article 1, fig1, asterisk). Cette augmentation résulte d’une redistribution de la protéine
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plutôt qu’à l’augmentation de son expression génique et est associée à une augmentation de la prise alimentaire.
Ainsi, sachant que les tanycytes contactant les vaisseaux de l’EM et du NA sont hautement plastiques et sont capables de détecter les variations métaboliques dans la circulation sanguine, Lechan et coll. (2004) ont émis l’hypothèse que les modifications d’expression génique et structurales des tanycytes pourraient moduler la perméabilité des vaisseaux du NA et l’accès des hormones et métabolites périphériques vers ce noyau hypothalamique. Dans ce cas, on peut aussi imaginer que l’apparition de problèmes d’accès des molécules périphériques au NA lors de déséquilibres énergétiques comme l’obésité soit due à un dérèglement de la fonction tanycytaire.
L’EM est idéalement placée à l’interface entre le sang, véhiculant les signaux métaboliques, et le noyau arqué, chef d’orchestre des réseaux hypothalamiques régulant la prise alimentaire. Les deux constituants clés de l’EM, les vaisseaux fenêtrés et les tanycytes, étant des éléments extrêmement plastiques, il est concevable d’imaginer que cette interface régule, et module en fonction de l’état énergétique de l’individu, les échanges sang/cerveau, en vue de réguler la prise alimentaire.
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Les données de la littérature reportées dans cette introduction mettent en évidence l’importance des interfaces sang/cerveau dans la régulation de la prise alimentaire. En effet, ces interfaces sont des lieux de passage des signaux métaboliques périphériques vers le système nerveux central, et peuvent être modulées selon l’état énergétique de l’individu afin d’optimiser la régulation de la prise alimentaire. Parmi ces interfaces, les organes circumventriculaires, grâce à leurs vaisseaux fenêtrés, semblent fortement favoriser les échanges sang/cerveau. Parmi ces organes circumventriculaires, l’éminence médiane, de part sa localisation à proximité du noyau arqué hypothalamique, son organisation structurale particulière et sa haute plasticité, pourrait jouer un rôle crucial dans le convoyage des molécules périphériques vers l’hypothalamus métabolique.
Lors de ce travail de thèse, nous avons cherché à comprendre comment sont régulés les échanges sang/cerveau au niveau de la région hypothalamique comprenant l’éminence médiane et le noyau arqué, et si ces échanges sont modulés selon l’état énergétique de la souris. Pour cela, nous nous sommes intéressés à l’organisation structurale des vaisseaux de l’éminence médiane et du noyau arqué ainsi qu’aux jonctions serrées des tanycytes formant le plancher du 3ème ventricule lors d’un déséquilibre énergétique : le jeûne. En parallèle, des études de perméabilité avec l’utilisation à la fois de molécules inertes et fonctionnelles ont été menées afin d’étudier l’accès des molécules périphériques vers le noyau arqué.
Les objectifs de ma thèse ont donc été les suivants :
Déterminer si le jeûne peut engendrer une réorganisation structurale de l’interface
sang/cerveau au niveau de l’éminence médiane et du noyau arqué.
Si cela est confirmé, identifier les mécanismes engendrant cette réorganisation, et déterminer les conséquences sur les échanges sang/noyau arqué et sur la régulation
de la prise alimentaire.
Déterminer si les autres organes circumventriculaires, dont certains jouent un rôle dans la régulation de la prise alimentaire tels que l’area postrema et l’organe subfornical, possèdent une organisation neuroanatomique similaire à celle de l’éminence médiane.
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ARTICLE 1: Tanycytic VEGF-A boosts blood-hypothalamus barrier
plasticity and access of metabolic signals to the arcuate nucleus in
response to fasting
Notre premier projet a été de déterminer si, lors d’un déséquilibre énergétique, l’éminence médiane subit une réorganisation structurale et fonctionnelle afin d’optimiser l’accès des molécules périphériques vers le noyau arqué hypothalamique. Pour cela, nous avons choisi de mettre des souris à jeun durant 24h et d’étudier l’organisation des vaisseaux fenêtrés et des jonctions serrées tanycytaires. En parallèle, l’injection de colorant ou d’hormones fonctionnelles en périphérique ainsi que des études comportementales nous ont permis d’évaluer respectivement l’accès des molécules périphériques vers le noyau arqué hypothalamique et le comportement alimentaire des souris.
Lors de cette étude, nous avons observé une réorganisation de l’interface sang/cerveau au niveau de l’éminence médiane et du noyau arqué caractérisée par une augmentation du nombre de vaisseaux fenêtrés dans cette région cérébrale et une redistribution des protéines de jonctions serrées au niveau du corps cellulaire des tanycytes formant le plancher du 3ème ventricule. Cette plasticité cérébrale a pour origine l’hypoglycémie induite par le jeûne : celle-ci induit une augmentation de l’expression du VEGF-A au niveau des tanycytes, facteur de croissance à l’origine de la réorganisation de l’interface sang/cerveau. Enfin, cette réorganisation de l’interface sang/cerveau dans cette région cérébrale a été associée à un meilleur accès des molécules périphériques vers le NA et mise en relation avec la réponse physiologique développée par l’animal en réponse au jeûne, en l’occurrence une hyperphagie.
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