Le noyau arqué hypothalamique

Le noyau arqué (NA) est situé dans l’hypothalamus médiobasal, de chaque coté du 3ème ventricule, à proximité de l’éminence médiane (EM), un organe circumventriculaire où les échanges sang/cerveau sont facilités par la présence de vaisseaux fenêtrés (Figure 1). Le NA

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peut être divisé en deux sous-régions : la partie dorsomédiale et la partie ventrolatérale. En tenant compte de sa localisation et son organisation, le NA est considéré comme le noyau phare de la régulation de la prise alimentaire. En effet, il contient des populations neuronales sensibles aux signaux périphériques et serait par conséquent le premier noyau à intégrer leurs informations afin de les relayer vers les autres noyaux hypothalamiques.

Parmi les populations neuronales du NA, deux ont été particulièrement décrites dans la littérature en temps que populations clés de la régulation de la prise alimentaire. La 1ère population co-exprime deux puissants stimulants de la prise alimentaire et inhibiteurs de la dépense énergétique : le neuropeptide Y (NPY) et agouti-gene related peptide (AgRP). Leur effet orexigène a été montré grâce à des injections au niveau central ou par l’utilisation de souris transgéniques. En effet, l’injection intraventriculaire (icv) de NPY (Levine and Morley, 1984) ou d’AgRP (Rossi et al., 1998) stimule la prise alimentaire et la prise de poids. De plus, les souris transgéniques surexprimant le NPY mises sous alimentation riche en sucre (Kaga et al., 2001), ou celles surexprimant l’AgRP mises sous régime standard (Ollmann et al., 1997) sont hyperphagiques et développent une obésité. Une étude récente basée sur la technique d’optogénétique a également montré que la stimulation optique d’une petite population de neurones à AgRP était suffisante pour déclencher une prise alimentaire (Aponte et al., 2011). Par ailleurs, l’ablation des neurones AgRP à l’âge adulte chez la souris induit une forte baisse de la prise alimentaire (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Cependant, des souris knockout (KO) soit pour npy (Erickson et al., 1996), soit pour agrp, ou pour les deux gènes (Qian et al., 2002) ne présentent pas de problèmes de prise alimentaire ou de poids. De même, des souris ayant subi une ablation des neurones AgRP en néonatal ou progressive (Bewick et al., 2005; Luquet et al., 2005; Xu et al., 2005a) n’ont pas non plus d’anomalies majeures de l’homéostasie énergétique (juste une légère perte de poids). Ces derniers résultats suggèrent la mise en place de systèmes compensatoires pouvant corriger l’absence d’un ou plusieurs neuropeptides orexigènes (Pierce and Xu, 2010). La 2nde population neuronale co-exprime la pro-

opiomélanocortine (POMC) et la Cocaïne and Amphetamine Regulated Transcript (CART). La

POMC est le précurseur des mélanocortines (α-MSH, β-MSH), synthétisées suite au clivage du POMC par les convertases des prohormones (PC1, PC2). Des injections icv de α-MSH ont montré son pouvoir anorexigène (Edwards et al., 2000). De plus, un KO pomc chez la souris (Yaswen et al., 1999) ou l’ablation des neurones à POMC (Xu et al., 2005a) induisent une obésité sévère. De même, chez l’homme, des mutations du gène pomc ont été détectées et provoquent une obésité importante (Krude et al., 1998). Concernant CART, son injection icv diminue la prise alimentaire (Aja et al., 2001; Kristensen et al., 1998) tandis que des souris KO

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Ainsi, selon l’état énergétique de l’individu, les deux populations neuronales du NA vont réagir différemment en réponse à ce qui se passe en périphérie. Lors d’une prise alimentaire, l’activité électrique des neurones anorexigènes et l’expression de la POMC/CART augmentent, tandis que l’activité électrique des neurones orexigènes et l’expression du NPY/AgRP diminuent. Cela induit une diminution de la prise alimentaire et une augmentation de la dépense énergétique. A l’inverse, lors du jeûne, l’activité des neurones anorexigènes diminue, tandis que celle des neurones orexigènes augmente. Cela induit une augmentation de la prise alimentaire et une diminution de la dépense énergétique (Figure 2).

Les neurones à NPY/AgRP et à POMC/CART sont à l’origine des circuits neuronaux majeurs régulant la prise alimentaire. En effet, ces deux populations neuronales projettent vers tous les autres noyaux hypothalamiques régulant la prise alimentaire, à savoir le PVH, le VMH, le DMH et l’AHL : ces noyaux seront décrits dans la suite de ce paragraphe (Figure 1) (Arora and Anubhuti, 2006). De façon générale, les neurones du NA sont qualifiés de neurones de 1er ordre capables d’intégrer l’information portée par les signaux périphériques et envoyant des projections vers des neurones de 2nd ordre situés dans le PVH, le VMH, le DMH et l’AHL, afin de relayer cette information. Le NPY exerce son effet orexigène via les récepteurs Y1 et Y5, exprimés notamment dans le PVH (Nguyen et al., 2012). L’α-MSH inhibe la prise alimentaire via les récepteurs à la mélanocortine 3 et 4 (MC3-R, MC4-R), exprimés dans le PVH, l’AHL, le VMH et le DMH (Mountjoy et al., 1994). Une délétion de MC3-R chez la souris induit une augmentation de la masse grasse (Chen et al., 2000), tandis que la délétion de MC4-R provoque une hyperphagie, une diminution de la dépense énergétique et une obésité (Huszar et al., 1997). De même, une mutation de ces récepteurs chez l’homme induit une obésité (Farooqi et al., 2003; Lee et al., 2002; Yeo et al., 2003). AgRP agit principalement en tant qu’antagoniste des récepteurs à l’α-MSH et empêche l’effet anorexigène de cette dernière (Ollmann et al., 1997; Rossi et al., 1998). CART agirait principalement sur des sites du tronc cérébral : en effet, la rupture du flux du liquide céphalorachidien (LCR) entre le 3ème et le 4ème ventricule abolit l’effet anorexigène de CART injecté dans le 3ème ventricule (Aja et al., 2001). Enfin, les populations neuronales du NA établissent également des connections entre elles. En effet, les neurones à NPY contactent les neurones à POMC adjacents afin de les inhiber, notamment grâce au GABA (Cowley et al., 2001; Liu et al., 2012b; Vong et al., 2011) (Figure 1). De plus, les neurones à NPY/AgRP et à POMC/CART pourraient être la cible de leur propre neuropeptide puisqu’ils expriment leurs récepteurs MC3-R, MC4-R, Y1 et Y2 (Broberger et al., 1997; Jégou et al., 2000; Mounien et al., 2005).

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Figure 1 : Représentation schématique des circuits neuronaux hypothalamiques régulant la prise alimentaire. Partie gauche, populations neuronales régulant la prise alimentaire présentes dans chaque noyau hypothalamique (non exhaustif). Partie droite, récepteurs aux signaux périphériques exprimés dans chaque noyau hypothalamique (non exhaustif). Les noyaux hypothalamiques impliqués dans la régulation de la prise alimentaire communiquent les uns avec les autres formant ainsi des circuits neuronaux. Parmi ces noyaux, le noyau arqué (NA) joue un rôle majeur. En effet, il possède à la fois des neurones orexigènes (NPY/AgRP) et anorexigènes (POMC/CART), les récepteurs de nombreux signaux périphériques, et envoie des connections vers tous les autres noyaux régulant la prise alimentaire. De plus, le NA se situe à proximité de l’éminence médiane (EM), un organe circumventriculaire où des vaisseaux fenêtrés facilitent les échanges sang/cerveau. NA, noyau arqué ; VMH, noyau ventromédian ;

DMH, noyau dorsomédian ; AHL, aire hypothalamique latérale ; PVH, noyau paraventriculaire ; NPY, neuropeptide Y ; AgRP, agouti-gene related peptide ; POMC, pro-opiomélanocortine ; CART, Cocaïne and Amphetamine Regulated Transcript ; MCH, Hormone de mélano-concentration ; SF1, facteur stéroïdogénique 1 ; BDNF, facteur neurotrophique dérivé du cerveau ; CRH, corticolibérine; TRH, hormone thyréotrope; FGF21, fibroblaste growth factor 21 ; GLP-1, glucagon-like peptide 1 ; InsR, récepteur à l’insuline; ObRb, récepteur à la leptine; GHSH, récepteur à la ghréline; GLP1R1, récepteur au GLP-1; ApidoR1, récepteur à l’adiponectine ; CCK1, récepteur à la CCK; ROR1, RAR-related orphan receptor ; BHE, barrière hémato-encéphalique.

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