Leptine
La leptine est une hormone satiétogène d’environ 16 kDa principalement synthétisée par le tissu adipeux. Son taux circulant reflète la quantité de la masse adipeuse, bien qu’à adiposité égale la leptine est plus élevée chez la femme que chez l’homme. La leptine a été identifiée en
16
1994 (Zhang et al., 1994), mais son existence est connue depuis les années 70 avec l’étude de modèles murins obèses ob/ob et diabétiques db/db. Grâce à des expériences de parabiose, Coleman a mis en évidence en 1969 l’existence de facteurs circulants de satiété régulant la prise alimentaire. En reliant le réseau vasculaire d’une souris ob/ob à celui d’une souris normale, la prise pondérale de la souris obèse diminue. En revanche, la liaison d’une souris
ob/ob à une souris db/db mène à une perte de poids rapide uniquement de l’animal ob/ob. Il
en conclut que la souris ob/ob ne produit pas de facteur de satiété mais y est sensible, tandis que la souris db/db en produit mais n’y est pas sensible (car elle n’exprime pas son récepteur) (Coleman, 2010). Ainsi, ce facteur, appelé plus tard leptine, exerce un effet anorexigène : en effet, son administration périphérique ou centrale diminue la prise alimentaire ainsi que la masse corporelle.
La leptine possède 6 récepteurs différents (Ob-Ra à Ob-Rf) issus de l’épissage alternatif du gène db. Parmi ces différentes isoformes, seule la forme b possède une région cytoplasmique longue permettant la transduction des signaux intracellulaires, tels que JAK/STAT3, et est responsable des effets anorexigènes de la leptine. Au niveau de l’hypothalamus métabolique, son récepteur Ob-Rb est fortement exprimé au niveau du NA, du DMH, de l’AHL et du VMH (Caron et al., 2010) (Figure 1). Le récepteur à la leptine est aussi retrouvé dans le tronc cérébral au niveau du noyau du raphé, du NTS et de l’aire tegmentale ventrale. Au niveau du NA, la leptine exerce son action, visualisée par la phosphorylation de STAT3, principalement sur les neurones NPY/AgRP et POMC/CART via son récepteur Ob-Rb. Elle inhibe les neurones à NPY/AgRP et active ceux à POMC/CART (Buchanan et al., 1998), en agissant à la fois sur l’activité électrique neuronale (Cowley et al., 2001; Vong et al., 2011) et l’expression des neuropeptides (Baskin et al., 1999; Buchanan et al., 1998). L’ablation de son récepteur dans les neurones orexigènes et anorexigènes du NA mène à une hyperphagie et à une augmentation de l’adiposité (van de Wall et al., 2008). Ainsi, si le tissu adipeux augmente, la leptine augmente elle aussi et diminue la prise alimentaire : ce processus fait parti de la théorie lipostatique, décrit par Kennedy en 1953. Par ailleurs, la leptine joue également un rôle dans la plasticité synaptique des neurones impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire (Pinto et al., 2004). Enfin, elle possède un rôle neurodéveloppemental puisqu’elle permet l’établissement de connexions des neurones à NPY et à POMC vers les autres noyaux hypothalamiques lors du développement (Bouret et al., 2004b).
Adiponectine
L’adiponectine est sécrétée principalement par les adipocytes. D’un poids moléculaire d’environ 28 kDa, elle diminue la sensibilité à l’insuline et est associée aux maladies liées à l’obésité comme le diabète de type 2. Contrairement à la leptine, le niveau d’adiponectine
17
circulant est inversement proportionnel à la quantité de tissu adipeux. L’effet qu’exerce cette hormone est assez controversé : certaines études indiquent que son injection icv induit une perte de poids (Coope et al., 2008; Qi et al., 2004) ; tandis que d’autres stipulent que son injection intraveineuse (iv) stimule la prise alimentaire (Kubota et al., 2007).
L’adiponectine agit via deux récepteurs, Adipo-R1 et R2, présents au niveau central, notamment dans le NA (Coope et al., 2008; Kubota et al., 2007), le PVH (Hoyda et al., 2007), le NTS (Hoyda et al., 2009), l’organe subfornical (Mimee et al., 2013) et l’area postrema (Fry et al., 2006). Les études sur les récepteurs à l’adiponectine expliquent en partie les réponses contradictoires quant à son effet sur la prise alimentaire et la dépense énergétique. En effet, une délétion du récepteur Adipo-R1 causerait une obésité liée à une diminution de la dépense énergétique, tandis que la délétion du récepteur Adipo-R2 causerait l’inverse (Bjursell et al., 2007). Au niveau du NA, Adipo-R1 et R2 sont exprimés par les neurones à NPY et à POMC (Guillod-Maximin et al., 2009). L’injection d’adiponectine engendre une activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) (Guillod-Maximin et al., 2009; Kubota et al., 2007), enzyme également présente dans les voies de signalisation de la leptine et de l’insuline. Coope
et coll. ont aussi montré que l’injection icv d’adiponectine active les voies de signalisation
STAT3, IRS1/2-Akt-FOXO1 et JAK2-STAT3 (2008).
Résistine
La résistine est une hormone d’environ 12.5 kDa produite par le tissu adipeux. Chez l’Homme, elle serait sécrétée par les lymphocytes présents dans le tissu adipeux (Fain et al., 2003). La résistine induit notamment une résistance à l’insuline : en effet, son administration centrale affecte les réponses périphériques et hypothalamiques à l’insuline chez le rat (Benomar et al., 2013) alors que l’injection d'un anticorps anti-résistine chez des souris obèses restaure une sensibilité à l’insuline (Steppan et al., 2001). L’administration chronique de résistine réduit le poids mais pas la prise alimentaire suggérant un effet sur la dépense énergétique (Park et al., 2008).
Son récepteur et ses voies de signalisation sont encore inconnus. Cependant, de récentes études suggèrent que le « toll-like receptor » 4 (TLR4) (Benomar et al., 2013) ou encore le « RAR-related orphan receptor » 1 (ROR1) (Sánchez-Solana et al., 2012) pourraient être des récepteurs à la résistine. ROR1 est notamment exprimé dans le NA d’après Allen Brain atlas. Au niveau du NA, la résistine augmente le facteur de transcription c-Fos chez le rat à jeun, associé à une diminution de la prise alimentaire (Tovar et al., 2005). Ce phénomène est associé à une diminution de l’expression d’AgRP et NPY et une augmentation de celle de POMC (Vázquez et al., 2008).
18
Signal Taille Effet sur la balance énergétique
Origine tissulaire principale
Action sur le NA Voie d’accès supposée au SNC
Leptine 16 kDa
Anorexigène Tissu adipeux - Inhibition des neurones à NPY/AgRP - Activation des neurones à POMC/CART - l’expression de POMC
- l’expression de NPY, d’AgRP
- BHE (Banks 1996) - PC (Zlokovic 2000) - EM (Banks 1996) - Nerf vague (Gaige S 2002) - Origine centrale (Morash 1999) Résistine 12.5
kDa
Anorexigène Tissu adipeux - Activation c-Fos chez des rats à jeun (Tovar 2005)
- l’expression de POMC (Vazquez MJ 2008)
- l’expression de NPY, d’AgRP (Vazquez MJ 2008)
? => présent dans le LCR (Kos K 2007) => donc transport
Adiponectine 28 kDa ? Tissu adipeux - Récepteurs exprimés par les neurones NPY et POMC (Guillod-Maximin 2009)
- Pas via la BHE (Pan W 2006) - Cytokine IL6 (Spranger 2006) FGF21 20 kDa ND Tissu adipeux
Foie
ND - BHE (non saturable) (Hsuchou
2007) Insuline 6 kDa Anorexigène Cellules β
pancréatiques
- l’expression de POMC - l’expression de NPY, d’AgRP - activation de la voie PI3K/Akt dans les POMC
- BHE (Banks 1997) - EM (Van Houten M 1980) - PC (Baskin 1986) Glucagon 3.5 kDa Anorexigène Cellules α
pancréatiques
ND ND
Amyline 3.9 kDa Anorexigène Cellules β pancréatiques
- Inhibition des neurones à NPY (Davidowa H 2004)
- Pas de changement d’expression de NPY, POMC, AgRP
- Messager cAMP (Riediger T 2001)
- Area Postrema (Riediger T 2001) -Nerf vague ( Iwasaki Y 2012)
PP 4
kDa
Anorexigène Cellules F pancréatiques
- Inhibition des neurones GABA (Acuna goycolea 2005)
- l’expression de POMC via Y4R (Lin S 2009)
- Nerf vague (Iwasaki Y 2012)
Ghréline 4 kDa
Orexigène Estomac - l’expression de NPY, d’AgRP (Nakazato M 2001, Kamegai J 2001). - Activation des neurones NPY (Dickson 2000)
- Inhibition des neurones POMC par les neurones NPY (Cowley 2003)
- BHE (Banks 2002) - Messager NO (Aslan 2009) - Origine centrale (Cowley 2003) - Nerf vague (Date 2002)
CCK 8 à 83 AA
Anorexigène Cellules duodénales et iléales
ND - Nerf vague (Iwasaki Y 2012)
- Origine centrale (Juanedac 2001)
PYY 36 AA
Anorexigène Cellules L de l’intestin
- Inhibition des neurones à NPY
(Batterham 2002, Acuna goycolea 2005) - l’expression de NPY (Batterham 2002).
- Nerf vague (Iwasaki Y 2012)
GLP-1 29/30 AA
Anorexigène Cellules
entéroendocrines de l’intestin
- Activation c-Fos (Larsen PJ 1997) - Activation électrique des neurones POMC (Ma x 2007)
- Activation de neurones sensibles à la ghréline (Riediger T 2010)
- Nerf vague (Iwasaki Y 2012) - Diffusion BHE (Kastin 2002) - PC (Alvarez E 1996) Oxyntomo- duline 37 AA Anorexigène Cellules L de l’intestin
- Activation de neurones sensibles à la ghréline (Riediger T 2010)
- Inhibition de son action par injection dans NA d’antagonistes à GLP-1R (Dakin CL 2004)
- Nerf vague (Anini Y 2000)
Glicentine 69 AA Anorexigène Cellules L de l’intestin
ND - Nerf vague (Anini Y 2000)
Obestatine 23 AA Anorexigène Estomac - Inhibition de l’activation c-Fos induite par la ghréline par un variant de l’obestatine, Q90L (Hassouna R 2012)
- Pas de BHE (Pan W 2006)
Enterostatine 5 AA Anorexigène Intestin grêle - Activation c-Fos dans les neurones à POMC via une action sur l’amygdale
19 Tableau 1 : Accès et action des signaux métaboliques périphériques sur les neurones du noyau arqué. Ce tableau donne une liste non exhaustive de signaux métaboliques périphériques, ainsi que leur action au niveau du noyau arqué hypothalamique et la façon dont ils accèdent au système nerveux central.
FGF21
Les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF), peptides d’environ 20 kDa, tirent leur nom de leur capacité à stimuler la prolifération des fibroblastes. Le FGF21 est sécrété par le foie et le tissu adipeux en réponse à de hautes concentrations en acides gras libres (lors de jeûne ou d’activité physique intense). Le FGF21 a pour but d’améliorer la production de corps cétoniques, l’oxydation des acides gras libres et d’augmenter la capture du glucose par le tissu adipeux (Cuevas-Ramos et al., 2009). Sa surexpression chez la souris protège contre la prise de poids en régime gras, tandis que son injection chez des souris obèses permet d’améliorer la glycémie et de réduire l’adiposité (Coskun et al., 2008).