1.
Greffe de moelle allogène
(277 - 279)L’hypothèse d’une pathogenèse modulée par l’immunité est soutenue par le fait que de nombreux cas de psoriasis ont pu être entièrement guéris par une greffe de moelle osseuse allogène. Ce type de greffe pourrait-il constituer une possibilité de traitement définitif de la maladie psoriasique ?
2.
Traitements biologiques
(7) (272)a) Anti-IL-17 (65) (270) (275) (276) (280)
L’IL-17, produite notamment par les Th17 et les PN, stimule la production de médiateurs pro- inflammatoires, associant ainsi les effets de l’immunité innée à ceux de l’immunité adaptative pour entretenir l’inflammation du psoriasis. Deux isoformes de l’IL-17, l’IL-17A et l’IL-17F, sont exprimées par les LT. Deux Ac contre l’IL-17A et un Ac contre le récepteur de l’IL-17 (inhibant donc les isoformes A et F de l’IL-17) sont en cours d’essai de phase 3. Les résultats sont très prometteurs mais d’autres études seront nécessaires pour évaluer notamment les EI à long terme. D’autres molécules ciblant cet axe IL-17/récepteur sont en cours de développement, à des stades bien moins avancés.
- Le sécukinumab, Ac monoclonal anti-IL-17 entièrement humain, a montré son efficacité dans deux études de phase 3. Les injections sous-cutanées ont été pratiquées une fois par semaine
132
pendant 5 semaines puis toutes les 4 semaines. À la 12ème semaine, il était plus efficace que l’étanercept, avec des EI comparables et une réponse thérapeutique plus rapide et se maintenant à la 52ème semaine. La dose de 300 mg semblait plus efficace que celle à 150 mg, près de 80% et 60% des patients atteignant le PASI 75 et le PASI 90 respectivement. Les EI à long terme devront être évalués, tandis que la présence d’Ac a été détectée chez peu de malades et n’était pas associée à une moins bonne réponse au traitement. Cet Ac anti-IL-17 est le premier à avoir été approuvé aux USA pour le traitement du psoriasis.
- L’ixékizumab, autre Ac monoclonal humanisé celui-ci ciblant l’IL-17, entraîne une amélioration rapide qui permet d’espérer une bonne réponse à long terme. Les injections sous- cutanées ont été pratiquées toutes les 2 semaines le 1er mois, puis toutes les 4 semaines jusqu’à la 16ème semaine. Le PASI 75 a été obtenu dans 76 à 82% des cas selon le dosage, tandis que 50 à 70% des patients atteignaient le PASI 90, 40% atteignant le PASI 100 dans les groupes dosés à 150 et 75 mg. Aucun EI majeur n’a été mis en évidence jusque-là, les plus courants étant les infections des voies aériennes hautes et les réactions au site d’injection.
- Le brodalumab, Ac monoclonal entièrement humain dirigé contre le récepteur de l’IL- 17, semble avoir une efficacité précoce sur les Kc, avec un état voisin de la peau saine au bout de 15 jours. A 12 semaines, il permet l’obtention d’un PASI 75 dans 77 à 82% des cas selon le dosage, et d’un PASI 90 dans 72 à 75% des cas, avec une absence d’EI majeurs, seuls quelques EI d’ordre infectieux (rhinopharyngites, infections respiratoires, réactions au site d’injection) pouvant être notés. Enfin, le brodalumab fait également l’objet d’une étude dans le rhumatisme psoriasique.
b) Autres agents biologiques (158) (237) (271) (276)
Le zanolimumab est un Ac monoclonal anti-CD4 entièrement humain actuellement évalué dans le psoriasis. Le CD4 est une glycoprotéine présente à la surface des LT qui joue un rôle de corécepteur du TCR en interagissant avec la molécule de CMH portée par une CPA. Le résultat de l’action de cet Ac est une diminution de la population des LT.
L’abatacept est une protéine de fusion qui inhibe le signal de costimulation nécessaire à l’activation des LT en mimant une protéine de surface de ces LT, le CTLA-4, nécessaire à leur activation par les CPA. Le CTLA-4 est un modulateur du dialogue immunitaire qui agit en inhibant naturellement les LT. Cette molécule a été évaluée dans le rhumatisme psoriasique à une posologie de 10 mg/kg en perfusion intraveineuse. Les patients inclus avaient tous des lésions cutanées. En 3 mois, les auteurs ont obtenu une réduction du PASI supérieure à 50%.
On peut citer le tregalizumab, qui est un Ac monoclonal humanisé activant les LTreg, ainsi qu’un inhibiteur des Toll-like récepteurs et un inhibiteur du GM-CSF, le namilumab. Enfin, un traitement biologique ciblant la P-sélectine glycoprotéine ligand-1 est en cours d’expérimentation. La P-sélectine glycoprotéine ligand-1 est exprimée à la surface des cellules T activées et sa liaison avec la P-sélectine sur les cellules endothéliales permet la pénétration de ces cellules T dans les tissus enflammés.
133
3.
Traitements systémiques
(7)a) Esters de l’acide fumarique (165) (191)
Ils sont utilisés dans le traitement du psoriasis depuis une dizaine d’années sous le nom de spécialité Fumaderm®. Ce produit évalué et officiellement autorisé en Allemagne et en Hollande devrait avoir prochainement une autorisation européenne. En 1999, les règles d’utilisation des esters de l’acide fumarique dans le traitement du psoriasis sévère ont été établies lors d’une conférence de consensus. Le diméthylfumarate est le principal constituant des esters d’acide fumarique. C’est un inhibiteur potentiel du facteur de transcription nucléaire NF-kB entrainant ainsi une induction de l’apoptose des cellules T humaines. Il semble également favoriser un profil cytokinique de type Th2 corrigeant un déséquilibre observé chez les patients psoriasiques, et avoir une action négative sur la prolifération des Kc.
Le Fumaderm® présente une efficacité intéressante dans le traitement du psoriasis car il permet d’obtenir une amélioration du PASI de 80% après quatre mois de traitement. Cette efficacité s’associe à une bonne tolérance puisque les EI les plus couramment rapportés, et réversibles soit quelques semaines après le début du traitement soit à l’arrêt du traitement, sont des troubles digestifs (douleurs abdominales, météorisme, diarrhées…), des rougeurs avec sensation de chaleur au niveau du visage, des maux de tête et des modifications bénignes de certaines constantes en particulier sanguines, entraînant dans 10 à 15% des cas un arrêt du traitement.
b) Petites molécules inhibitrices (270) (275) (281)
Elles présentent certains avantages par rapport aux traitements biologiques, notamment le fait de pouvoir être administrées par voie orale, par opposition à la voie injectable des biomédicaments, et de présenter des coûts de production bien moins élevés.
(1) Inhibiteurs de la phosphodiestérase (275) (280) (282)
L’aprémilast est un inhibiteur de la phosphodiestérase 4 approuvé pour le traitement du psoriasis et de l’arthrite psoriasique. Il limite la sécrétion par les cellules T de cytokines pro-inflammatoires, tels que le TNFα, l’IFNγ, l’IL-12 et l’IL-23. Les résultats semblent inférieurs à ceux des biothérapies, avec environ 30 à 40% des malades atteignant le PASI 75 à 16 semaines selon le dosage. Par contre, ce chiffre est proche de certains résultats du MTX, avec une tolérance qui semble bonne. Ainsi, si elle était mise sur le marché, cette molécule pourrait être un élément de plus dans la stratégie thérapeutique du psoriasis, sa voie d’administration orale constituant un intérêt majeur.
134
(2) Inhibiteurs des kinases (271) (275) (282)
Les Janus kinases (JAK) sont une famille de molécules de type tyrosine kinase impliquées dans plusieurs voies de signalisation responsables principalement de la survie et de la prolifération cellulaire. Plusieurs inhibiteurs des Janus kinases sont en cours de développement dans le psoriasis. Le tofacitinib fait actuellement l’objet d’études pour le traitement du psoriasis et du rhumatisme psoriasique, aussi bien par voie orale que par voie locale. Les premiers résultats semblent encourageants pour les deux voies, avec par exemple une étude à 12 semaines montrant que 67% des patients prenant 15 mg de tofacitinib par voie orale atteignaient un PASI 75, sans EI majeur rapporté. D’autres études sont actuellement en cours sur une autre molécule, le ruxolitinib, administrée par voie locale, les premiers résultats semblant prometteurs.
(3) Autres petites molécules inhibitrices (276)
Le ponésimod est un antagoniste sélectif du récepteur à la sphingosine-1-phosphate, intervenant dans la signalisation cellulaire. Petite molécule à demi-vie brève, elle est responsable de la séquestration des LT dans les ganglions. Administré par voie orale, le dosage à 40 mg/24H montre une efficacité proche de celui à 20 mg/24H, où 46% des patients ont atteint le PASI 75 à la 16ème semaine, avec une efficacité semblant se maintenir jusqu’à la 28ème
semaine. L’efficacité paraît comparable aux autres petites molécules précédentes et au MTX, mais la toxicité cardiaque potentielle nécessite une surveillance étroite en début de traitement.
On peut également citer la sotrastaurin, un inhibiteur de la protéine kinase C intervenant dans l’activation des LT, l’alitretinoïne, un rétinoïde oral, la voclosporine, un inhibiteur de la calcineurine présentant moins d’EI que la CsA, ou le CF101, un agoniste du récepteur à l’adénosine, semblant agir sur la prolifération et l’apoptose des LT, qui sont à des niveaux différents de développement mais présentent un intérêt prometteur.
135