Physiologie de la sécrétion salivaire

Production de salive

La production de la salive se fait en deux phases (Thaysen et al., 1954). La phase primaire ou phase acineuse produit la salive primaire ; la phase définitive ou phase ductale produit la salive définitive. A la sortie des acini la salive est isotonique. Elle subit des modifications lors de son passage dans les canaux au niveau desquels le Na⁺ et le Cl^- sont réabsorbés tandis que le K⁺ et l’HCO3^- sont libérés dans la lumière du canal. Comme les cellules ductales sont peu perméables à l’eau, la réabsorption d’ions n’est pas accompagnée par une réabsorption d’eau. La salive sera finalement hypotonique. La composition ionique de la salive varie en fonction des espèces. Différents mécanismes de transport d’ions sont responsables de ces différences (Roussa, 2011).

Phase acinaire

La totalité de la libération d’eau a lieu au niveau des acini. Divers canaux, pompes, échangeurs et transporteurs d’ions sont exprimés au niveau de leurs membranes basolatérales et apicales. Leur activité coordonnée entraîne la sortie de Cl^- des cellules acineuses. Il s’ensuit un gradient osmotique entraînant un mouvement d’eau vers la lumière des acini (Fig. 1.19) (Nakamoto et al., 2007 ; Catalan et al., 2009 ; Roussa, 2011).

La pompe Na⁺/K⁺ ATPase au niveau basolatéral maintient la concentration intracellulaire de Na⁺ faible et celle de K⁺ élevée, et crée donc un gradient électrochimique de Na⁺ dirigé vers l’intérieur des cellules. Le cotransporteur Na⁺/K⁺/2Cl^-, situé également au niveau basolatéral, permet l’entrée de Cl^- et le maintien d’une concentration intracellulaire en Cl^- élevée. Evans et ses collègues (2000) ont montré que le volume de salive collecté suite à la stimulation par la pilocarpine est diminué dans les glandes salivaires de souris déficientes en ce cotransporteur. Une salivation résiduelle est cependant observée, suggérant un mécanisme alternatif pour l’entré de Cl^-. Celui-ci dépendrait d’échangeurs Na⁺/H⁺ et Cl^-/HCO3^- au niveau basolatéral. En condition basale, la [Ca²⁺]i est faible et les canaux K⁺ et Cl^- activés par le Ca²⁺ sont inactifs. La stimulation par des sécrétagogues provoque l’augmentation de la [Ca²⁺]i et l’ouverture de canaux Ca²⁺-dépendants : les canaux K⁺ situés sur la membrane basolatérale et les canaux Cl^- situés au niveau de la membrane apicale. On observe un efflux de K⁺ vers le compartiment plasmatique et une sortie de Cl^- vers la lumière de la glande. L’accumulation de charges négatives au niveau de la lumière acineuse entraîne un afflux d’ions Na⁺ qui passent à travers des jonctions serrées entre les cellules, et ce afin de préserver l’électroneutralité. L’augmentation de la pression osmotique due au NaCl entraîne un mouvement d’eau jusque la lumière de la glande via des voies paracellulaires et/ou transcellulaires. Des aquaporines ont été mis en évidence au niveau des glandes cellulaires (Delporte et al., 2006). Parmi celles-ci l’aquaporine 5 est exprimée au niveau de la membrane apicale des acini et serait impliquée dans le passage d’eau vers la lumière de la glande. L’importance de l’aquaporine 5 a été confirmée par des études menées sur des souris invalidées pour le gène de l’aquaporine 5, chez lesquelles le volume de salive recueilli après stimulation par un agoniste muscarinique est diminué par rapport aux souris de type sauvage (Krane et al., 2001 ; Ma et al., 1999).

Phase ductale

Au cours de la phase ductale le Na⁺ et le Cl^- sont réabsorbés. Cette réabsorption a lieu au niveau des canaux intercalaires, striés et excrétoires (Catalan et al., 2009). Le canal épithélial du sodium (ENaC) est le principal intervenant dans la réabsorption du Na⁺ au niveau des membranes apicales des cellules ductales. L’inhibition de ce canal par l’amiloride bloque la réabsorption de Na⁺ (Schneyer, 1970). La sortie de Na⁺ et l’entrée de K⁺ au niveau de la membrane basolatérale seraient assurées par une pompe Na^+/K⁺/ATPase. Celle-ci maintiendrait la concentration intracellulaire en Na⁺ faible et celle de K⁺ élevée. Le Cl^- est également réabsorbé au niveau de la membrane apicale des cellules ductales. Il a été suggéré que des canaux Cl^- ou des échangeurs Cl^-/HCO3^- interviennent dans cette réabsorption. Le

canal CFTR semble également jouer un rôle dans la réabsorption de Cl^-. Le contenu en NaCl de la salive est significativement plus élevé chez les souris déficientes en CFTR que chez les souris normales (Catalan et al., 2010). Le K⁺ est libéré dans la salive au niveau des cellules ductales. Cette sortie de K⁺ nécessite la présence de canaux Maxi K⁺ (Nakamoto et al., 2008 ; Romanenko et al., 2007).

Figure 1.19 : Modèle de la sécrétion salivaire.

Phase acinaire (stage 1) : la sécrétion de salive par les cellules acineuses dépend du Cl^-. L’activité coordonnée de canaux, transporteurs, pompes et échangeurs résulte en la libération de Cl^- dans la lumière acineuse. Ceci est suivi par un afflux de Na⁺, par des voies paracellulaires, et d’eau, via l’aquaporine 5 ainsi que via des voies paracellulaires. Une salive isotonique est ainsi produite.

Phase ductale (stage 2) : les cellules ductales réabsorbent le Na⁺ et le Cl^- et libèrent le K⁺ et l’HCO3^- dans la salive. Les cellules ductales étant peu perméables à l’eau, ceci n’est pas compensé par une réabsorption d’eau. La salive finale est hypotonique. Modifié d’après Catalan et ses collègues (2009).

Contrôle de la sécrétion salivaire

Le volume quotidien moyen de salive produit est de 1 à 1,5 litres. La sécrétion salivaire est très limitée en période interdigestive et s’accroît lors de l’alimentation. En condition basale, la salive est produite principalement (69 %) par les glandes sous-maxillaires. Lors d’une stimulation la répartition change, les glandes parotides sont alors responsables de la majorité de la production de la salive. La sécrétion salivaire est sous le contrôle du système

nerveux parasympathique et orthosympathique. La stimulation parasympathique provoque la production d’une salive abondante et aqueuse, tandis que la stimulation sympathique augmente faiblement la salivation et résulte en une salive plus visqueuse. En plus des agonistes adrénergiques et cholinergiques, d’autres hormones et neurotransmetteurs sont localisés au niveau des nerfs des glandes salivaires (Proctor et al., 2007).

Les glandes salivaires présentent un grand nombre de récepteurs. En fonction du type de récepteur mis en jeu différentes voies d’activation de la sécrétion salivaire peuvent être distinguées (Turner et Sugiya, 2002 ; Proctor et Carpenter, 2007) :

- Les agonistes muscariniques (acétylcholine), agissant principalement via les récepteurs M3, les agonistes α-adrénergiques (adrénaline), la substance P et les agonistes des récepteurs P2Y activent des récepteurs couplés aux protéines G. Il s’ensuit une activation de la PLC et une augmentation de la [Ca²⁺]i. Cette augmentation de la [Ca²⁺]i joue un rôle majeur dans la sortie d’eau et d’électrolytes. Les récepteurs purinergiques P2X7, exprimés au niveau des glandes salivaires (voir partie I.6.4.), semblent participer dans la régulation de la sécrétion salivaire. Leur stimulation augmente la [Ca²⁺]_i et la sécrétion de protéines telles que la kallikréine (Amsallem et al., 1996 ; Pochet et al., 2007 ; Nakamoto et al., 2009). Plusieurs groupes ont étudié l’implication de ces récepteurs dans la sécrétion salivaire, en utilisant des souris invalidées pour le gène du récepteur P2X₇, générées par Pfizer. Leurs résultats suggèrent que les récepteurs P2X₇ régulent la sécrétion par les glandes salivaires (Pochet et al., 2007 ; Nakamoto et al., 2009 ; Novak et al., 2010).

- Les agonistes β-adrénergiques (isoprotérénol) stimulent l’adénylate cyclase et entraînent une production d’AMPc. La PKA est activée et phosphoryle des protéines intracellulaires causant l’exocytose de granules sécrétoires et donc la sécrétion de protéines salivaires.