CONCLUSION ET PERSPECTIVES
Les principales conclusions des résultats présentés dans ce travail sont résumées ci-dessous :
Les récepteurs purinergiques sont couplés à la production de ROS aussi bien dans les glandes salivaires que dans les cellules phagocytaires. Dans les macrophages, l’ATP stimule la production de ROS via les récepteurs P2X7, et probablement les récepteurs P2X4 et P2Y. Cette réponse est calcium-dépendante et implique la NADPH oxydase. Dans les glandes sous-maxillaires, la production de ROS en réponse à l’ATP est secondaire à l’activation des récepteurs P2X7 et est calcium-indépendante. La voie de signalisation menant à cette production implique la PKC ainsi que ERK1/2 qui activent la NADPH oxydase.
L’expression et la sécrétion de la cytokine IL-1β sont également régulées différemment dans les macrophages et les glandes salivaires. Nous avons montré que l’IL-1β
est exprimée de manière constitutive par les cellules ductales et les acini des glandes sous-maxillaires, à un taux plus élevé que celui trouvé dans les macrophages. Contrairement aux cellules phagocytaires, l’expression de la cytokine n’est pas augmentée suite à la stimulation des récepteurs TLR4 par des LPS. L’IL-1β est également sécrétée de manière constitutive par les glandes salivaires. Cette sécrétion n’est pas régulée par les agonistes des récepteurs P2X7, malgré les variations ioniques secondaires à l’activation de ces récepteurs.
Nous avons finalement montré grâce à un modèle murin (CRAMP, un peptide murin dérivé de la cathélicidine et macrophages murins) que ce peptide antimicrobien et les récepteurs P2X7 interagissent, mais que cette interaction n’est pas toujours positive. Le CRAMP inhibe spécifiquement les réponses couplées à l’activation des récepteurs P2X7
murins, ceci malgré sa capacité de former une hélice α en solution aqueuse. Les récepteurs FPR, dont le CRAMP est un agoniste, n’interviennent pas dans l’inhibition exercée sur l’augmentation de la [Ca2+]i secondaire à l’activation des récepteurs P2X7. Les peptides
antimicrobiens de la famille des cathélicidines ne sont donc pas des agonistes universels des récepteurs P2X7.
Ces résultats confirment l’importance des glandes salivaires dans l’immunologie orale. Dans ces glandes, la production de ROS en réponse à des agonistes purinergiques ainsi que l’expression et la sécrétion constitutives d’IL-1β pourraient contribuer à la protection et au maintien de l’intégrité de la muqueuse buccale (Fig. 7.1). En présence de la lactoperoxydase et du thiocyanate, les ROS sont à l’origine de la production d’hypothiocyanite, à propriétés antimicrobiennes, qui est délivré directement au niveau de la bouche. Suite à la sécrétion constitutive d’IL-1β, la libération de facteurs de croissance par les fibroblastes gingivaux serait stimulée, entraînant la prolifération de cellules épithéliales. La cytokine intervient ainsi dans les processus de cicatrisation et joue un rôle de protection de la muqueuse buccale. Le rôle des macrophages semble différent. Dans ces cellules phagocytaires, les ROS produits en réponse à l’ATP participent à la défense de l’hôte en tuant des micro-organismes invasifs. L’expression d’IL-1β par les macrophages est négligeable en condition basale, mais augmente considérablement en réponse à des dangers ou des agressions tels que des LPS. Suite à un deuxième stimulus, par exemple l’activation des récepteurs P2X7 par l’ATP extracellulaire, la cytokine est clivée en sa forme mature et elle est sécrétée en grande quantité. Les macrophages sont donc activés suite à une invasion bactérienne et sont à l’origine de phénomènes inflammatoires dans le but d’éliminer les pathogènes.
Ces travaux nous permettent de conclure que les récepteurs P2X7 ne sont pas seulement des canaux cationiques, mais sont couplés à diverses voies de signalisations dans les macrophages et dans les glandes exocrines, comme montré par le modèle des glandes sous-maxillaires. Cependant, les voies couplées aux récepteurs P2X7, ainsi que la régulation de ces récepteurs diffèrent en fonction du tissu ainsi que de l’espèce étudiés. Ces données ne sont pas négligeables lors de la mise au point de nouveaux médicaments ayant comme cible les récepteurs P2X7.
Notre travail de recherche ouvre plusieurs pistes d’investigations sur les voies de signalisation activées par les récepteurs P2X7. Afin d’obtenir plus d’informations quant aux domaines des récepteurs P2X7 importants dans l’activation ces voies de signalisation, on pourrait envisager d’exprimer des formes tronquées de ces récepteurs dans des cellules en
culture. Il serait également intéressant d’étudier le rôle de la PLA2 dans la production de ROS. En effet, Chetterjee et ses collègues (2011) ont récemment montré que la peroxyrédoxine-6, une enzyme bifonctionnelle avec une activité de glutathion peroxydase et de PLA2, participe dans l’activation de la NADPH oxydase des neutrophiles. Un autre point intéressant serait d’étudier les voies intracellulaires couplées aux récepteurs TLR4 dans les glandes salivaires, afin de déterminer pourquoi la stimulation par les LPS n’entraîne pas d’activation de NF-κB. Des analyses par Western blot permettraient ainsi de mettre en évidence si toutes les protéines impliquées dans l’activation de ce facteur de transcription en réponse aux LPS sont exprimées dans les glandes salivaires.
Figure 7.1 : Modèle montrant le rôle des glandes salivaires dans l’immunologie orale,
notamment par la production de ROS en réponse à l’activation des récepteurs P2X7 et
par la sécrétion constitutive d’IL-1ββββ.
L’ATP, libéré par les acini ou les cellules ductales en réponse à des stimulations mécaniques ou par des agonistes, active des récepteurs P2X7. Ceci est suivi par l’activation de la NADPH oxydase et la production subséquente de ROS. En présence de thiocyanate (SCN-) et de la lactoperoxydase (LPO) il y a formation d’hypothiocyanite (OSCN-), à propriétés antimicrobiennes. La cytokine IL-1β est sécrétée de manière constitutive dans la lumière des glandes salivaires. La salive finale hypotonique contient ainsi divers composants contribuant à la protection et au maintien de l’intégrité de la muqueuse buccale.
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