Le potentiel thérapeutique de la signalisation purinergique

Depuis ces dernières années les récepteurs purinergiques sont devenus une cible potentielle de médicaments. Plusieurs firmes pharmaceutiques se sont intéressées aux agonistes et antagonistes de ces récepteurs. Les dernières avancées au sujet du potentiel thérapeutique de la signalisation purinergique ont été publiées dans plusieurs revues (Burnstock, 2006 b ; Burnstock, 2008 ; Takenouchi et al., 2010 ; Burnstock, 2011). Aujourd’hui, plusieurs molécules agissant sur les récepteurs purinergiques sont approuvées comme médicaments ou sont en phase d’essai clinique. L’utilisation des produits agissant sur la signalisation purinergique est envisagée dans le traitement de plusieurs pathologies, dont :

Les pathologies cardiovasculaires

Arythmie : L’adénosine, un agoniste des récepteurs P1, est commercialisé en Belgique (Adénocor^®) et est utilisé par voie intraveineuse dans le traitement de certaines tachycardies

supraventriculaires ainsi que pour le diagnostic différentiel de certains troubles du rythme. Des essais cliniques sont actuellement réalisés avec le capadénoson et le tecadénoson, des agonistes des récepteurs P1A1, pour le traitement de la fibrillation et de la tachycardie supraventriculaire respectivement.

Imagerie cardiaque : Le reganédoson est un agoniste sélectif des récepteurs P1A2A agissant comme vasodilatateur coronarien. Ce produit, autorisé aux Etats-Unis (Lexiscan^®) mais pas encore en Europe, est utilisé dans l’imagerie cardiaque. D’autres agonistes de ce récepteur sont actuellement (mars 2011) en phase d’essai clinique (apadénoson et binodénoson).

Thrombose : Les plaquettes expriment les récepteurs P2Y1, P2Y12 et P2X1 impliqués dans l’agrégation plaquettaire (Hollopeter et al., 2001). Il existe des variations au niveau du gène des récepteurs PY1 et P2Y12 qui expliquent les variations de la réponse des plaquettes à l’ADP. Ceci peut être le reflet d’une variation individuelle du risque de thrombose (Fontana et al., 2003 ; Hetherington et al., 2005). Plusieurs antagonistes des récepteurs P2Y₁₂ sont actuellement commercialisés ou en phase d’essai comme thrombolytiques : les thiénopyridines clopidogrel (Plavix^®), prasugrel (Efient^®) et ticlopidine (Ticlid^®), et les antagonistes directs du récepteur P2Y₁₂ cangrelor (AR-C69931MX), ticagrelor (AZD6140) et elinogrel (PRT060128) (Cattaneo, 2010). Le MRS2500, un antagoniste sélectif du récepteur P2Y₁, a également montré des effets antiagrégants. Les thiénopyridines sont utilisées comme antiagrégants plaquettaires pour la prévention des thrombo-embolies. Après leur conversion en métabolite actif, elles se lient de façon covalente aux résidus cystéine de la partie extracellulaire du récepteur P2Y12 des plaquettes et empêchent ainsi la fixation d’ADP. Or, l’activation du récepteur P2Y12 favorise la fixation du fibrinogène sur le récepteur glycoprotéine IIb/IIIa. Les antagonistes directs entraînent une inhibition réversible des récepteurs P2Y12.

Les pathologies neurologiques

Certains récepteurs purinergiques voient leur expression augmenter ou diminuer lors de pathologies neurologiques comme les maladies de Parkinson, d’Alzheimer ou de Huntington, et des agonistes ou antagonistes de ces récepteurs ont été développés à des fins thérapeutiques (voir la revue de Burnstock, 2008). Citons les récepteurs P1A2A, dont l’expression est augmentée dans le cerveau de patients ayant la maladie de Parkinson et présentant de la

dyskinésie (Calon et al., 2004). L’antagoniste des récepteurs P1A_2A preladénant est actuellement (mars 2011) en phase 3 d’essai clinique pour le traitement de cette maladie.

La douleur et l’inflammation

Les récepteurs purinergiques P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7, P2Y1 et P2Y12 sont impliqués dans la transmission de la douleur. Plusieurs antagonistes de ces récepteurs ont été développés et étudiés (Jarvis, 2010). Parmi ces molécules, les antagonistes des récepteurs P2X7 suscitent le plus grand intérêt. L’activation de ces récepteurs entraîne notamment la libération de la cytokine pro-inflammatoire IL-1β. Des souris invalidées pour le gène du récepteur P2X₇ montrent une diminution de la sévérité de l’arthrose (Labasi et al., 2002) et une diminution de la sensibilité à la douleur (Chessell et al., 2005). Ces études, conjointement avec des études utilisant des antagonistes des récepteurs P2X7, montrent le rôle joué par ce récepteur dans la douleur. De nombreux brevets concernant des antagonistes de ces récepteurs ont été déposés (Friedle et al., 2010).

Les pathologies ophtalmiques

La signalisation purinergique est bien développée au niveau de l’œil et différentes stratégies sont mises au point pour le traitement du glaucome, de la sécheresse oculaire et du décollement de la rétine (Crooke et al., 2008). L‘activation du récepteur P2Y₂ augmente la sortie de sels et d’eau et la sécrétion de mucus. Un agoniste de ce récepteur, le sel tétrasodique du diquafosol (Diquas^TM), a reçu une autorisation de mise sur le marché au Japon en décembre 2010 pour le traitement de la sécheresse oculaire.

Les pathologies respiratoires

L’ATP et l’UTP stimulent le récepteur P2Y2 et entraînent la sécrétion du surfactant pulmonaire ainsi que la sortie de Cl^- dans les cellules alvéolaires de type II. Or, dans la mucoviscidose, des anomalies de ces mécanismes sont présents (Yerxa, 2001). Les nucléotides augmentent également la fréquence des battements ciliaires des cellules épithéliales pulmonaires (Kemp et Kim, 2004).

Les pathologies urogénitales

L’ATP est impliqué comme co-transmetteur, avec l’acétylcholine, dans le contrôle parasympathique de la contraction de la vessie. Les récepteurs purinergiques des nerfs sous-urothéliaux sont impliqués à la fois dans le réflexe de la vidange de la vessie et dans la

douleur en réponse à l’ATP, libéré par les cellules épithéliales lors de la distension de la vessie et de l’uretère. Les récepteurs purinergiques constituent ainsi une cible potentielle dans le traitement de l’incontinence, de la douleur au niveau urogénital et du cancer de la vessie et de la prostate (Burnstock, 2011).

L’oncologie

Les agents actifs sur les récepteurs purinergiques peuvent réguler la prolifération, la différenciation et l’apoptose de cellules cancéreuses et pourraient donc jouer un rôle dans le traitement du cancer (White et Burnstock, 2006 ; Deli et Csernoch, 2008 ; Di Virgilio et al., 2009). Une étude a notamment suggéré le rôle de l’ATP dans le traitement de la cachexie chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, au stade IIIB (Agteresch et al., 2003). Il faudrait cependant attendre les résultats d’un plus grand nombre d’études, réalisées avec plus de participants, afin de pouvoir tirer des conclusions.