Si de nombreuses découvertes thérapeutiques analysées ci-dessus peuvent survenir ou évoluer pour leur propre compte, ainsi soutenues par l’empirisme, il apparaît bien qu’une réalité scientifique vient souvent conforter le bien-fondé de cette découverte. On peut ainsi proposer de se baser sur les concepts fondamentaux émergents de la cancérologie pour identifier les traitements futurs.
La définition du cancer semble aujourd’hui plus confuse qu’autrefois. Les cellules cancéreuses sont définies comme monoclonales mais on sait aujourd’hui qu’une organisation sous-clonale peut expliquer la résistance thérapeutique. Le cancer est aussi pensé à l’échelle cellulaire en tant que prolifération et/ou une accumulation de cellule monoclonale bloquée dans leur différenciation. Il est possible que, focalisé sur l'analyse passionnante des anomalies de la cellule (génétiques, épigénétiques, en rapport avec la signalisation cellulaire), on en oublie que le cancer correspond à une maladie de l'organisme entier. Ainsi, le rôle des cellules du microenvironnement cancéreux ou de l'immunité antitumorale est sans aucun doute crucial et ces protagonistes constituent possiblement des cibles thérapeutiques prometteuses en fonction de l'importance de leur intervention dans le processus cancéreux. Enfin, l'administration des
111
médicaments anticancéreux ne peut que rarement tenir compte de facteurs pharmacogénétiques qui conditionnement leur biodisponibilité et donc leur efficacité. Sur ce point, la pharmacogénomique est appelée à des avancées qui ajouteront des éléments décisifs à la prise en charge personnalisée des patients.
Les progrès fondamentaux nous orientent aussi vers une dissection nosographique telle que l'on peut penser que les traitements doivent être imaginés à l'échelle de l'individu et non plus d'une population d'individu. En outre, l'abondance croissante des connaissances ne peut être efficace sans une collégialité des décisions. En face d'une maladie comme le cancer, les oncologues s'autorisent l'utilisation de traitements dont la toxicité est parfois conséquente. Plus les résultats s'amélioreront en termes d'efficacité, plus le prix de la toxicité sera cher à payer et seule l'amélioration de la tolérance des traitements constituera alors le vrai progrès thérapeutique de demain.
Vaincre la résistance thérapeutique
Les progrès effectués en hémato-oncologie ont été marqués certes par une efficacité croissante des traitements mais également par l'émergence de résistances thérapeutiques aux mécanismes variées :
- mise à profit par la cellule cancéreuse des acteurs de la détoxification cellulaire (phénotype « multidrug résistance ») ;
- architecture sous-clonale abritant des cellules tumorales souches ou dormantes et qui sous la pression thérapeutique favorise l'émergence de clones résistants ;
- d'une facon générale, existence d'une hétérogénéité intratumorale tout à la fois spatiale et temporelle ;
- influence du microenvironnement protecteur contre l'apoptose induite par les traitements anticancéreux ;
- échappement au système immunitaire par une diminution de l'expression des acteurs de l'immunité anti-tumorale ou la migration des cellules malignes dans un sanctuaire immunologique ;
112
Nous discutons ici les avancées thérapeutiques attendues à la lumière de chacun de ces mécanismes.
Combattre l'architecture tumorale
Le cancer n'est pas seulement le siège d'une seule population cellulaire monoclonale mais présente une véritable architecture possiblement aussi élaborée que celle d'un tissu sain,
comprenant des sous-clones, des cellules souches tumorales et un microenvironnement « nourricier ». L'objectif de demain est de détruire chacun des piliers de cet édifice.
Comprendre et détourner le microenvironnement tumoral
Nombreuses sont les preuves de l'influence du microenvironnement tumoral sur les cellules malignes en oncohématologie. L'exemple de la LLC l'illustre. Les cellules leucémiques y sont soumises, respectivement dans la moelle osseuse et dans le ganglion, à l'influence anti-apoptotiques des cellules stromales médullaires et de cellules dérivées des monocytes, les «
nurse-like cells », en particulier via l'axe SDF1-CXCR4 [408]. Les lymphocytes T interagissent
aussi avec le clone tumoral qui semble capable de perturber la synapse immunologique résultant en une immunosuppression induite par les cellules tumorales dans la LLC comme dans d'autres cancers. D'autres études suggèrent en outre un effet des lymphocytes T4 qui participeraient à la prolifération des cellules leucémiques dans la LLC dans les pseudofollicules des ganglions (centres de prolifération). Dans d'autres systèmes tels que la LAM, le microenvironnement joue également un rôle crucial en particulier dans la régulation des voies de survie, d'autorenouvellement et d'adhésion des cellules souches leucémiques au sein de la niche hématopoïétique. Ici aussi, le couple SDF1- CXCR4 a un rôle central [283].
Agir sur le microenvironnement tumoral reste un défi des prochaines années. Nous disposons cependant de quelques exemples actuels. Le plerixafor est un inhibiteur de CXCR4 et pourrait ainsi libérer les cellules leucémiques de la protection de leur microenvironnement les rendant ainsi plus prompts à subir l'apoptose chimio-induite. Des essais cliniques l'évaluent dans les LAM et la LLC [283] Un effet de « vidange ganglionnaire » est observé avec des inhibiteurs de kinases associées au BCR dans la LLC telles que BTK (ibrutinib) ou PI3KDelta
113
(idélalisib) qui sont responsables d'une majoration de la lymphocytose circulante contempo-raine de la fonte des ganglions. L'efficacité de ces traitements semble au moins partiellement passer par un effet de mobilisation des cellules leucémiques. Le lénalidomide est un immunomodulateur qui serait capable in vitro de restaurer la fonctionnalité de la synapse immunologique dans la LLC, permettant d'espérer une meilleure immunité antitumorale [283].
Reconnaître et combattre les sous-clones
Les données récentes issues du séquencage haut-débit du génome entier ont permis de conforter l'idée identifiée par la cytogénétique selon laquelle il existe une hétérogénéité intra-clonale dans les hémopathies malignes. Un travail récent a utilisé cette technologie dans les LAM [283] Pour certains patients, s'il existe bien un clone initial caractérisé par des mutations « fondatrices » (i.e, NPM1, DNMT3A dans les LAM par exemple), il existe aussi des sous-clones. Certains, initialement majoritaires, vont disparaître sous la pression thérapeutique et d'autres clones, résistants, vont émerger suivant une évolution clonale lors de la rechute. Ces derniers clones vont acquérir alors d'autres événements moléculaires absents au diagnostic. Pour d'autres patients, il s'agit bien du même clone à la rechute qu'au diagnostic mais qui a acquis des évènements moléculaires à la rechute. Une autre étude a porté sur la LLC [283]. Le modèle proposé décrit plusieurs phases d'évolution à l'échelle clonale. Initialement apparaissent des mutations dites « passenger » avant que n'apparaissent des événements moléculaires dits « spécifiques » des cellules B, favorisant l'expansion clonale (+12, del(13q), mutations de
MYD88). Un article récent confirme l'existence de mutations survenant avant l'apparition de
l'évènement génétique transformant dans les LAP [283]. Dans l'exemple de la LLC, va ensuite apparaître un équilibre inter-clonal. L'apparition d'événements secondaires peut, d'une part, rompre cet équilibre au profit d'un clone majoritaire. D'autre part, l'administration d'un traitement va rajouter une pression sélective, rompant l'équilibre interclonal et favorisant l'apparition de clones résistants.
On peut imaginer qu'une bonne connaissance de l'architecture sous-clonale permettrait d'adapter finement au cas par cas la stratégie thérapeutique individualisée, tentant d'être efficace tout en préservant l'équilibre interclonal.
114
Coopérer avec l'immunité antitumorale Allogreffe typage HLA et choix des donneurs
L'allogreffe de CSH reste un formidable modèle d'immunothérapie, sans doute celle qui a le plus démontré de son efficacité en conduisant des malades à la totale guérison. Son inconvénient majeur reste évidemment la mortalité liée à la procédure. Outre l'amélioration constante des soins de support, y compris de l'antibiothérapie, l'avenir sera tourné vers trois objectifs : un meilleur choix des conditionnements nécessaires, une meilleure pertinence du choix des greffons de CSH et enfin amélioration de l'immunomodulation post-greffe.
Immunothérapie et thérapie cellulaire
Utilisation des lymphocytes T. L'implication des lymphocytes T (LT) cytotoxiques dans la lutte antitumorale est démontrée par de nombreuses applications historiques, depuis l'induction non spécifique de leur activité par des injections systémiques d'IL-2 jusqu'à l'utilisation plus récente d'inhibiteurs du CTLA-4, visant à lever l'inhibition de ces derniers par les cellules présentatrices d'antigène (CPA) en contexte tumoral [283]. Mais les résultats probablement les plus attrayants sur un plan conceptuel sont ceux apportés par la manipulation des LT spécifiques de l'antigène tumoral eux-mêmes. Ainsi, les transferts adoptifs de LT issus de pools de LT infiltrant les tumeurs ont montré des résultats intéressants en termes de réponse tumorale, même transitoire. Mais des difficultés techniques, notamment dans les étapes de stimulation et de manipulation ex vivo ont rapidement mené à la mise au point de LT recombinants. Deux grands types de manipulations sont à citer :
- le remaniement génique « simple » des chaînes du récepteur des cellules T, permettant de donner au récepteur T la spécificité d'intérêt ;
- la génération de LT porteurs d'un « chimeric antigen receptor » (CAR), ayant une partie membranaire mimant la partie variable d'une immunoglobuline spécifique à un antigène tumoral couplée à une partie cytoplasmique induisant les voies d'aval habituelles des récepteurs T (notamment des voies d'aval du CD3 et/ou du CD28).
La cellule chimérique ainsi obtenue a alors acquis la capacité d'induire une réponse cellulaire cytotoxique par l'intermédiaire d'un récepteur du système humoral, et donc de facon
115
indépendante du complexe majeur d'histocompatibilité (permettant ainsi de contourner l'un des mécanismes d'échappement au système immunitaire qu'ont développé les cellules tumorales, qui consiste à réprimer leur expression de molécules du complexe majeur d'histocompatibilité). Les résultats les plus aboutis, à ce jour, font état d'une faisabilité et d'une efficacité anti-tumorale d'un transfert de LT-CAR, chez un patient atteint d'une LLC de mauvais pronostic [283] .
La vaccination anti-tumorale. De nombreux modèles de vaccination anti-tumorale ont montré les capacités d'induction de régressions tumorales, parfois chez des patients pourtant fortement immunodéprimés avec des pathologies évoluées et multitraitées. L'application la plus pratique publiée à ce jour dans le domaine de l'hématologie est celle de la vaccination idiotypique, prenant pour épitope cible une partie de la région variable des Ig de surface des LB tumoraux de patients, qui a montré des résultats intéressants chez des patients présentant un lymphome folliculaire, en association avec une première ligne de chimiothérapie [283]. La meilleure définition de l'antigène à cibler et des adjuvants à employer ainsi que l'optimisation de la réponse thérapeutique pré-vaccinale devraient permettre d'améliorer ces stratégies vaccinales.
L'utilisation des cellules dendritiques. Ces cellules, au croisement des réponses immunitaires humorale et cellulaire, sont responsables de la préparation et de la présentation antigénique qui conduisent à une réaction efficace. Il est possible d'induire la présentation par ces cellules d'un Ag d'intérêt via plusieurs manipulations (par exemple, en leur intégrant un Ag sous forme protéique ou en leur transfectant un ARNm qui sera traduit au sein-même de leur molécule de complexe majeur d'histocompatibilité) [283]. Les premiers résultats cliniques restent modérés, mais devraient permettre une optimisation des procédures de sélection et de préparation cellulaire et une amélioration des connaissances théoriques.
Individualisation des traitements et collégialité des décisions
L'histoire de la médecine s'est construite en regroupant les observations avec des confrontations clinico-biologique de plus en plus pertinentes. Son but était bien de partir du cas particulier pour s'orienter vers une loi commune. L'émergence des outils biologiques en hématologie a tout d'abord permis de disséquer la nosographie, définissant des pronostics et des physiopathologies très différentes au sein d'une même maladie. Aujourd'hui, il semble que l'on
116
assiste à un retour sur des critères individualisant chaque patient. Se pose maintenant la question de personnaliser le traitement en fonction des particularités décelées chez le patient à traiter. On peut imaginer que l'enrichissement des thérapeutiques va permettre aux médecins de proposer au cas par cas selon le profil génétique des cellules tumorales le traitement le plus ciblé et adapté. L'augmentation quantitative des connaissances est responsable, d'une part d'une spécialisation médicale alors que pour être optimale les décisions médicales se doivent d'être collégiales. Les outils et les réseaux informatiques pourraient, à l'avenir, être mis à contribution pour renforcer cette collégialité.
117
CONCLUSION
Le développement récent et rapide de la thérapie moléculaire ciblée est mieux illustré par les progrès dans la gestion des hémopathies malignes. Dans les maladies myéloïdes nous avons vu des améliorations spectaculaires de la survie globale et la qualité de vie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique traités avec des inhibiteurs de la kinase ABL et SRC / ABL et nous sommes sur le point de savoir si les inhibiteurs de JAK2 peuvent offrir des avantages similaires en myéloprolifératifs. Pour la leucémie myéloïde aiguë, l'introduction de l'ATRA et myelotarg ont eu un impact majeur sur la conception des schémas thérapeutiques et de nombreux agents de nouveaux ciblée, y compris la farnésyl transférase, FLT3 et les inhibiteurs d'histone désacétylase, sont maintenant en essai clinique. Dans des affections malignes lymphoïdes le point culminant a été l'introduction de rituximab, avec des améliorations significatives dans la gestion de lymphome non hodgkinien et la leucémie lymphoïde chronique. Les 10 dernières années a connu une participation pleine expansion et l'acceptation que les cellules souches leucémiques, y compris une meilleure capacité à les cibler, peuvent détenir la clé de l'amélioration de la réponse et les taux de rechute réduits à travers à la fois myéloïdes et lymphoïdes maladie. Nous attendons avec impatience maintenant une ère dans laquelle une foule de découvertes précliniques sont progressais à la clinique
118
RESUME
Titre : Les Thérapies ciblées et leur place en onco-hématologie Auteur : Mohamed El aachab
Mots clés : thérapies ciblées– anticorps monoclonaux– inhibiteurs de tyrosine kinase
– hémopathies malignes.
L’élargissement des connaissances concernant les mécanismes et les altérations moléculaires conduisant à la cancérogénèse a permis l’élaboration de nombreuses thérapies ciblées. Plusieurs classes thérapeutiques ont ainsi vu le jour et sont actuellement à l’essai. Les thérapies ciblées sont des médicaments dont l’action est dirigée plus spécifiquement sur les cellules tumorales que les chimiothérapies conventionnelles cytotoxiques, Les thérapies ciblées agissent de façon très différente :
- sur des voies de signalisation comme les inhibiteurs de tyrosine kinase, la première thérapie ciblée conçue comme telle dans la leucémie myéloïde chronique. L’imatinib en est le chef de file avec maintenant des inhibiteurs disponibles pour cibler de nombreuses tyrosines kinases dans les leucémies et les lymphomes.
- sur des antigènes de surfaces comme les anticorps monoclonaux dans les lymphomes ou les leucémies aigues lymphoblastiques. Le rituximab a été un des premiers anticorps monoclonaux utilisé dans les lymphomes non hodgkinien en combinaison avec la chimiothérapie conventionnelle.
La caractérisation cytogénétique, moléculaire et phénotypique des hémopathies malignes a permis des avancées majeures dans leur prise en charge, d’une part en permettant une meilleure stratification des patients en fonction de facteurs pronostiques. , et d’autre part en apportant un rationnel à des traitements ciblés.
119
ABSTRACT
Title
: Targeted Therapies and their place in onco-hematologyAuthor
: Mohamed EL aachabKeywords
: Targeted Therapies– Monoclonal Antibodies– tyrosine kinase inhibitors – Hematologic Malignancies.Research on molecular alteration process mechanisms leading to cancerogenesis permitted the elaboration of many targeted therapies. Some therapeutic classes appeared recently and are currently being tested,
The Targeted therapies are drugs whose action is directed specifically to tumor cells than cytotoxic conventional chemotherapy, The targeted therapies act very differently, such as :
- On signaling pathways such as tyrosine kinase inhibitors, the first designed targeted therapy such as in chronic myeloid leukemia. Imatinib is the leader with inhibitors now available to target many tyrosine kinases in leukemias and lymphomas.
- On surfaces antigens such as monoclonal antibodies in lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Rituximab was one of the first monoclonal antibodies used in non-Hodgkin's lymphoma in combination with conventional chemothera.
Cytogenetic, molecular and phenotyping features of malignant hematologic diseases succeeded in improving their management by a more accurate stratification of patients according to several groups of risk, and by providing a rational for targeted therapy.
120
صخلم
ناونعلا : ناكمو ةفدهتسملا تاجلاعلا ت مدلا ضارمأو مارولأا ملع يف اه فلؤملا : دمحم باشعلا ةيسيئرلا تاملكلا : تاجلاعلا ةفدهتسملا – ةليسنلا ةيداحأ ةداضملا ماسجلأا – زانيك نيزوريتلا تاطبثم – ةيومدلا ضارملأا ةثيبخلا . تاجلاعلا نم ديدعلا ريوطت ىلإ نطرستلا ىلإ ةيدؤملا ةيئيزجلا تلايدعتلاو تايللآا نأشب فراعملا يف عسوتلا حاتأ دق لاعلا تائفلا نم ديدعلا ترهظ اذكهو .ةفدهتسملا .اهرابتتا ايلاح رجي يتلاو ةيج ةماسلا ةيديلقتلا ةيئايميكلا تاجلاعلا لمع ةيناطرسلا ايلاخلا ىلإ اصيصت هجوت يتلا ةيودلأا يه ةفدهتسملا تاجلاعلا :فلتخم لكشب فرصتت ةفدهتسملا تاجلاعلا ،ايلاخلل -،زانيك نيزوريتلا تاطبثم لثم تاراشإ تاراسم ىلع جلاعلا لوأ نمزملا يعاخنلا مدلا ناطرس يف وحنلا اذه ىلع تططت بنيتاميإ ،نمزملا وقنلا مدلا ضاضيبأ ) imatinib ( تاكرحت نم ديدعلا فادهتسلا نلآا ةحاتملا تاطبثملا عم ميعزلا وه يف نيزوريتلا مَّدلا ضاضيبا ةيوافمللا مارولأاو . -ةيحطسلا تادضتسملا ىلع ةديحو ةداضملا ماسجلأا لثم ةليسنلا يف ةيوافمللا مارولأا وأ ،داحلا وافمِّ للا ضاضيبلاا ( باميسكوتير Rituximab يف ةمدختسملا ىلولأا ةليسنلا ةديحو ةداضملا ماسجلأا نم ادحاو دعي ) ةيوافمللا مارولأا ةينكجدوه لالا . ديلقتلا يئايميكلا جلاعلا عم كارتشلااب نكم دق ثارولا فيصوتلا ةثيبخلا ةيومدلا مارولأل ةيرهظملاو ةيئيزجلا ، ولخلا ي ،اهترادإ يف ريبك مدقتل ةيحان نم ،ةيصيخشت لماوعل اقفو ىضرملل لضفأ يقبط ميسقتل حامسلا .ةديشرو ةفداه تاجلاع ريفوت ىرتأ ةيحان نمو121
Bibliographie
1. Vignot S, Tossen G, Solub D, Wilkowsky C. Thérapies moléculaires ciblées. EMC Traité de
Médecine Akos 2015;10(4):1-7 [Article 2-0160]..
2. Ma W.W., Adjei A.A.: Novel agents on the horizon for cancer therapy. C.A. Cancer J. Clin., 2009,
59, 111-37.
3. Bianco R., Melisi D., Ciardiello F., Tortora G.: Key cancer cell signal transduction pathways
astherapeutic targets. Eur. J. Cancer, 2006, 42, 290-4.
4. Adjei A.A., Hidalgo M.: Intracellular Signal Transduction Pathway Proteins As Targets for Cancer
Therapy. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 5386-403.
5. Blume-Jensen P, Hunter T. Oncogenic kinase signalling. Nature. 2001;411(6835):355– 365. 6. A. Méjean, T. Lebret, Cibles, voies et molécules, Progrès en Urologie (2008), Suppl. 7, S173–S177 7. Williams AF & Barclay AN (1988) The Immunoglobulm Superfamily—Domains for Cell Surface
Récognition. Annu. Rev. Immunol. 6: 381-405
8. Schroeder Jr. HW & Cavacmi L (2010) Structure and function of immunoglobulms. Journal of
Allergy and Clinical Immunology 125: S41-S52
9. Chapuis B. Les anticorps monoclonaux, outil thérapeutique en hématologie. Méd et Hygiène 2004;
62; 798-802.
10. Solal-Céligny P. Mécanismes d’action des anticorps monoclonaux.Applications au traitement des
syndromes lymphoprolifératifs de phénotype B. Hématologie 2000; 6: n°special: 5-10.
11. Bannerji R, Kitada S, Flinn IW, Pearson M, Young D, Reed JC, et al. Apoptotic-regulatory and
complement-protecting protein expression in chronic lymphocytic leukemia: relationship to in vivo rituximab resistance. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 1466-71.
12. Gilles Paintaud, Marine Diviné, Philippe Lechat, Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique :
spécificités du développement clinique, évaluation par les agences, suivi de la tolérance à long terme Thérapie 2012 Juillet-Août; 67 (4): 319–327
13. Bonnet C, Beguin Y, De Prijck B, et al.— Anticorps monoclonaux en hématologie en 2009. Rev
Med Liège, 2009, 64, 268-273
14. Stashenko P, Nadler LM, Hardy R, Schlossman SF. Characterization of a human B
lymphocyte-specific antigen. J Immunol 1980; 125: 1678-85.
15. Bubien JK, Zhou LJ, Bell PD, Frizzell RA, Tedder TF. Transfection of the CD20 cell surface
molecule into ectopic cell types generates a Ca2+ conductance found constitutively in B lymphocytes. J Cell Biol 1993; 121: 1121-32.
16. Tedder TF, Engel P. CD20: a regulator of cell-cycle progression of B lymphocytes. Immunol Today
1994; 15: 450-4.
17. Deans JP,Kalt L, Ledbetter JA, Schieven GL, Bolen JB, Johnson P. Association of 75/80-kDa
phosphoproteins and the tyrosine kinases Lyn, Fyn, and Lck with the B cell molecule CD20.Evidence against involvement of the cytoplasmic regions of CD20. J Biol Chem 1995 ; 270 : 22632-8.
122
18. Hofmeister JK, Cooney D, Coggeshall KM. Clustered CD20 induced apoptosis: src-family kinase,
the proximal regulator of tyrosine phosphorylation, calcium influx, and caspase 3dependent apoptosis. Blood Cells Mol Dis 2000; 26: 133-43.
19. Reff ME, Carner K, Chambers KS, Chinn PC, Leonard JE, Raab R, et al. Depletion of B cells in
vivo by a chimeric mouse humanmonoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83: 435-45.
20. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity
against tumor targets. Nat Med 2000; 6: 443-6.
21. Harjunpaa A, Junnikkala S, Meri S. Rituximab (anti-CD20) therapy of B-cell lymphomas: direct
complement killing is superior to cellular effector mechanisms. Scand J Immunol 2000; 51: 634-41.
22. Shan D, Ledbetter JA, Press OW. Apoptosis of malignant human B cells by ligation of CD20 with
monoclonal antibodies. Blood 1998; 91: 1644-52.
23. Lévêque D. Propriétés pharmacocinetiques des anticorps monoclonaux. J Pharm Clin
2002;21:271-7.
24. Engel P, Nojima Y, Rothstein D, Zhou LJ, Wilson GL, Kehrl JH, et al. The same epitope on CD22
of B lymphocytes mediates the adhesion of erythrocytes, T and B lymphocytes, neutrophils, and monocytes. J Immunol 1993; 150: 4719-32.
25. Sato S, Tuscano JM, Inaoki M, Tedder TF. CD22 negatively and positively regulates signal
transduction through the B lymphocyte antigen receptor. Semin Immunol 1998; 10: 287-97.
26. Coleman M, Goldenberg DM, Siegel AB, et al. Epratuzumab: targeting B-cell malignancies through
CD22. Clin Cancer Res. 2003;9(10 Pt 2):3991S–3994S.
27. Rosenwasser LJ, Meng J. Anti-CD23. Clin Rev Allergy Immunol 2005; 29: 61-72.
28. Poole JA, Meng J, Reff M, Spellman MC, Rosenwasser LJ. Anti-CD23 monoclonal antibody,
lumiliximab, inhibited allergeninduced responses in antigen-presenting cells and T cells from atopic subjects. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 780-8.
29. Crawford DH, Catovsky D. In vitro activation of leukaemic B cells by interleukin-4 and antibodies
to CD40. Immunology 1993; 80: 40-4.
30. Tong X, Long L. In vitro activity of a novel fully human anti-CD40 antibody CHIR12.12 in chronic
lymphocytic leukemia: blockade of CD40 activation and induction of ADCC. Blood 2004: 104.
31. Vyth-Dreese FA, Boot H, Dellemijn TA, Majoor DM, Oomen LC, Laman JD, et al. Localization in
situ of costimulatory molecules and cytokines in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Immunology 1998; 94: 580-6.
32. Dorfman DM, Schultze JL, Shahsafaei A, Michalak S, Gribben JG, Freeman GJ, et al. In vivo