Les Thérapies ciblées et leur place en onco-hématologie

UNIVERSITÉ MOHAMMED V-RABAT

FACULTE DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT

ANNEE : 2016 THÈSE N° : 98

LES ThérapieS cibléeS ET LEUR

PLACE en onco-hématologie

THÈSE

Présentée et soutenue publiquement le:………..….…2016

PAR

Mr MOHAMED EL AACHAB

Né le 13 février 1991 à Casablanca

Pour l'Obtention du Doctorat en pharmacie

MOTS CLES :

thérapies ciblées, anticorps monoclonaux, inhibiteurs de tyrosine kinase, hémopathies malignes.

MEMBRES DE JURY

Mr. A. MASRAR

PRÉSIDENT

Professeur d’Hématologie biologique

Mme. M. NAZIH

RAPPORTEUR

Professeur d’Hématologie biologique

Mme. S. BENKIRANE

Professeur d’Hématologie biologique

Mme. M. El MARJANY

Professeur de Radiothérapie-oncologie

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:

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Mai et Octobre 1981

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983

Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. AJANA Ali Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie Pédiatrique Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Dir. HMIMV Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation inspecteur SS Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AMMAR Haddou* ORL

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie

Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryim Radiologie Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines

Dédicaces

A mes très chers parents

Abdelkader et Rkia

Aucune expression, ni aucune dédicace ne pourrait exprimer mes

meilleures reconnaissances.

Vous avez guidé mes premiers pas, et vous étiez toujours une source

intarissable d'amour et de sacrifice.

J'espère réaliser en ce jour un de vos rêves, et être digne, toute ma

vie personnelle et professionnelle, de votre éducation et de votre

confiance.

Puisse Dieu vous protéger, vous accorder santé et longue vie.

A mes très Chers Frères et mes soeurs Yassine, Youssef, Hassna

et Meriem

En témoignage des profonds liens fraternels qui nous unissent. Ces

quelques lignes ne sauront exprimer toute l’affection et l’amour que je

vous porte. Puisse dieu vous procurer santé, bonheur, et prospérité

que vous méritiez.

A tous mes oncles et mes cousins

Que ce travail puisse vous exprimer mon profond attachement, mon

amour et mon respect.

Je vous souhaite une vie pleine de bonheur et de réussite.

A mes très chers amis

Karim, Ayoub, Yassine, Fayçal, Mohammed, Hassane,

ABELILAH, Mohammed, Hicham, Amine, Khalid, Nidhal, Ahmed,

Mamoun, Ikhlas , Youssra, ,Sanaa, Fadwa…

A tous ceux dont l’oubli du nom n’est pas celui du cœur.

Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous

exprimer mon affection et mes pensées, vous êtes pour moi des

confrères sur qui je peux compter.

En témoignage de l’amitié qui nous unie et des souvenirs de

tous les moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce

travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur.

A tous mes amis et camarades de promotion

A Allah

Tout puissant

Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce que je suis devenue

Louanges et remerciements

Pour votre clémence et miséricorde.

A

NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE

MONSIEUR LE PROFESSEUR AZLARAB MASRAR

CHEF DE SERVICE HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE CHU

Vous nous avez accordé un immense honneur

et un grand privilège en acceptant la présidence de notre jury de

thèse.

Nous vous remercions aussi pour la gentillesse

et la spontanéité avec lesquelles vous avez bien voulu diriger ce

travail.

Nous vous prions, cher Maître, d'accepter dans ce travail le

témoignage de notre haute considération,

A

NOTRE MAITRE ET DIRECTRICE DE THESE

MADAME LE PROFESSEUR MOUNA NAZIH

PROFESSEUR D'HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE

Merci pour m’avoir accueilli dans votre service et pour

m’avoir accepté ce sujet de thèse, pour la confiance que vous

m’avez accordée du début à la fin du travail et pour votre

disponibilité.

Vous n’avez jamais lésiné ni sur votre temps ni sur votre

savoir tout le long de ce travail.

Merci pour votre soutien, votre patience, vos

encouragements et votre optimisme infaillible, merci d’avoir

trouvé les mots qu’il faut aux moments qu’il faut.

Je n’oublie pas enfin votre aide précieuse dans la relecture et

la correction de ma thèse.

Je vous prie de trouver ici, chère Professeur, le témoignage de

ma profonde reconnaissance et de mon immense respect.

A

NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

MONSIEUR LE PROFESSEUR MOHAMMED EL MARJANY

PROFESSEUR DE RDIOTHERAPIE-ONCOLOGIE

Nous vous remercions vivement pour l’honneur que vous nous

faites en acceptant de juger ce travail.

Nous sommes très sensibles à votre gentillesse, votre accueil

très aimable, votre volonté d’enseigner et à votre profonde

humanité.

Que ce travail soit pour nous l’occasion de vous exprimer notre

admiration ainsi que notre gratitude.

Veuillez croire, cher maître, en nos sentiments les plus

respectueux.

A

NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

MADAME LE PROFESSEUR

SOUAD BENKIRANE

PROFESSEUR D’HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE

Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous

faites en acceptant de juger ce travail.

Votre compétence, votre dynamisme, ainsi que vos qualités

humaines et professionnelles exemplaires ont toujours suscité

notre admiration.

Qu’il soit permis, chère maître, de vous exprimer notre sincère

reconnaissance, notre profond respect et notre plus grande estime

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Inhibiteurs de Métalloprotéases en clinique et sur le marché.

Tableau 2 : Critères clinico-biologiques d’accélération selon le registre international des

greffes de moelle osseuse (IBMTR).

Tableau 3 : La réponse au traitement

Tableau 4 : Bortezomib en traitement de rechute

Liste des figures

Figure 1 : Les mécanismes fondamentaux de l’oncogenèse et leur ciblage potentiel par une thérapie

ciblée (Hanahan, 2011).

Figure 2 : Structure du Glivec® (Imatinib mésylate)

Figure 3 : Schéma historique des enregistrements des traitements ciblés.

Figure 4 : Principales voies de signalisation intracellulaire

Figure 5 : Récepteurs à activité tyrosine kinase

Figure 6 : Activation des RTKs

Figure 7. : Structure schématique d’une immunoglobuline G

Figure 8 : Les différentes générations d’anticorps thérapeutiques

Figure 9 : Production des anticorps monoclonaux d’après Kôhler et Milstein.

Figure 10. : Méthodes permettant d’obtenir des anticorps humains et humanisés

Figure 11. : Stratégies utilisées pour améliorer les propriétés pharmacologiques des anticorps.

Figure 12 : Structure de base d’un anticorps.

Figure 13 : Mécanismes d'action des anticorps monoclonaux dans l'immunothérapie anti¬tumorale :

la CDC.

Figure 14 : Mécanismes d'action des anticorps monoclonaux dans l’immunothérapie anti-tumorale:

mécanismes indirects: ADCC.

Figure 15 : Mécanisme de cytotoxicité induit par les anticorps anti-CD20

Figure 16 : Les AcMo sont éliminés par catabolisme non spécifique et en partie protégés par le

récepteur Fc néonatal ou FcRn.

Figure 17 : L’élimination des AcMo après fixation sur leur antigène-cible

Figure 18 : Formules développées des trois classes chimiques des ITKs

Figure 20 : Voie de signalisation JAK-STAT dans les myélofibroses

Figure 21 : Voie de signalisation de c-KIT et PDGFRA

Figure 22 : Rôle des voies de signalisation en aval de VEGFR

Figure 23 : Voie de signalisation d'EGFR

Figure 24 : Schéma du récepteur RET avec représentation des principales mutations et sites de

phosphorylation

Figure 25 : Représentation 3D des conformations inactive versus active des proteines kinases d’après

http://www.cellbiol.net/ste/rpimages.php

Figure 26 : Modèle pharmacophorique des inhibiteurs de type I

Figure 27 : Modèle pharmacophorique des inhibiteurs de type I1/2

Figure 28 : Modèle pharmacophorique des inhibiteurs de type II

Figure 29 : Principaux mécanismes de résistance à l’imatinib : trois partenaires importants.

Figure 30 : Exemples d’inhibiteurs des EGFRs

Figure 31 : Structure d’OSI-906, inhibiteur du RTK IGF-1R

Figure 32 : Structure de XL-880, inhibiteur du RTK c-Met

Figure 33 : Exemples d’inhibiteurs de PI3K

Figure 34 : Exemples d’inhibiteurs d’Akt en phase clinique

Figure 35 : Structure de l’inhibiteur de mTor Temsirolimus (Torisel®)

Figure 36 : Structure du Tipifarnib, inhibiteur de l’activation de Ras

Figure 37 : Principaux inhibiteurs de MEK en phase clinique

Figure 38 : Régulation du cycle cellulaire par les cycline-dependent kinases (CDKs)

Figure 39 : Exemples d’inhibiteurs de CDKs

Figure 40 : Exemples d’inhibiteurs d’Aurora en phase clinique

Figure 41 : Exemples de molécules inhibitrices du VEGFR

Figure 43 : Marimastat

Figure 44 : Batimastat

Figure 45 : AG3340

Figure 46 : CGS 25966

Figure 47 : Chromosome Philadelphie. La translocation réciproque t(9;22)

Liste des abréviations

AcMo : Anticorps Monoclonaux

ADCC : cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps

ADN : Acide Désoxyribo-Nucléique

AGP : Alpha 1 Glycoprotéine ALK : anaplastic lymphoma kinase

AMM : autorisation de mise sur le marché

ATP : Adénosine triphosphate

ATRA : acide tout trans rétinoique

Bcr-Abl : Bcr, Breakpoint cluster region, Abl, Abelson

CBNPC : Cancer bronchique non à petites cellules

CDK : Cyclin-dependent kinase

CD : cluster de différentiation

CDC : cytotoxicité dépendante du complément

CDK : Cyclin-dependent kinase

CDR : région déterminante de complémentarité, complementary determining region

CHO : Chinese Hamster Ovary

CHOP : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone

CSH : cellule souche hématopoïétique

CSF : Coloning Stimulating Factor

EGFR : Epidermal growth factor receptor

ELISA : Enzyme-linked Immunosorbent Assay

Epo : Erythropoïétine

ERK : Extracellular signal-regulated kinase

Fab : fragment du site de liaison de l’antigène, fragment antigen-binding

Fc : Fragment cristallisable

FDA : Food and Drug Administration

FLT3 : FMS like tyrosine kinase

GISTs : tumours gastro-intestinales

HAMA : anticorps humain anti-anticorps murin, human anti-mouse antibody

HAHA : Human Anti-Human Antibodie

HER : Human epidermal receptor

HGF : Hepatocyte growth factor

hOCT1 : human organic cation transporteur 1

IGFR : Insulin-like growth factor receptor

IL : Interleukine

IR : Infra rouge ou Insulin Receptor

ITK : inhibiteur de tyrosine kinase

JAK : Janus kinase

JNK : Jun N-terminal Kinase

cKIT : récepteur au SCF

LAL : Leucémie aigue lymphoblastique

LAM : Leucémie aigue myéloblastique

LAP : Leucémie aiguë promyélocytaire

LB : Lymphocyte B

LLC : leucémie lymphoïde chronique

LMC : Leucémie myéloïde chronique

LNH : Lymphome Non Hodgkinien

LMNH : Lymphomes malins non hodgkiniens

LT : Lymphocyte T

MAPK : Mitogen-activated protein kinase

MEK : Mitogen-activated extracellular signal-regulated protein kinase

MMP : Métalloprotéinase matricielle

mTor : Mammalian target of rapamycin

PDGFR : Platelet-derived growth factor receptor

PI3K : Phosphoinositide 3 kinase

PIP3 : Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate

PK/PD : Pharmacokinetic/Pharmacodynamic

PTEN : Phosphatase and TENsin homolog

PV : polyglobulie de Vaquez

RET : Rearranged during tranfection

RTK : Récepteur tyrosine kinase

SCF : Stem cell factor

SH : Src Homology

Src : Sarcoma

STAT : Signal transducers and activator of transcription

TNF : Tumor Necrosis Factor

VEGF : vascular endothelial growth factor

VEGFR : Vascular endothelial growth factor receptor

VH : Chaîne lourde

VL : Chaîne Légère

TC : Thérapie ciblée

Sommaire

I- Introduction : ... 1 PREMIERE PARTIE : GENERALITES CONCERNANT LA THERAPIE CIBLEE I- Définition ... 3 II- Historique ... 4 III- Rappel physiologique ... 5 1. Les récepteurs à activité tyrosine kinase : ... 8 2. Voie RAF/MEK/ERK ... 9 3. Voie PI3K/AKT/mTOR ... 10 IV- Classification des thérapies ciblées ... 11 IV-A Les différentes classes de la thérapie ciblée et leur mode d’action : ... 11 1-Les anticorps monoclonaux : ... 11 1.1 Structure protéique des anticorps : ... 11 1.2 Pharmacologie des anticorps monoclonaux : ... 13 1.2.1 Mécanismes d’action des anticorps ... 13 1.2.2 Propriétés pharmacocinétiques des anticorps monoclonaux : ... 17 1.3 Cibles des Ac monoclonaux ... 20

1.3.1 Cibles potentielles des anticorps monoclonaux dans les hémopathies

malignes ... 21 a. CD20 ... 21 b. CD22 ... 21 c. CD23 ... 22 d. CD40 ... 22 e. CD80 ... 22 f. CD52 ... 23 g. CD33 ... 23 1.4 Les différentes générations d’anticorps thérapeutiques : ... 24 1.4.1 Les anticorps murins : ... 24 1.4.2 Les anticorps recombinants chimériques et humanisés : ... 26 1.4.3 Les anticorps recombinants entièrement humains : ... 28

1.4.4 Les anticorps optimisés : ... 32 1.5 Toxicité ... 37 1.6 Mécanisme de résistance ... 38 2- Les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) ... 39 2.1 Définition ... 39 2.2 Structure chimique des ITKs : ... 39 2.3 Les différents types de cibles : ... 41 2.3.1 Exemples de kinases impliquées dans des hémopathies ... 41 2.3.2 Quelques exemples de RTKs dérégulés dans les cancers ... 46 2.4 Pharmacologies des ITKs ... 55 2.4.1 Mécanisme d’action ... 55 2.4.2 Pharmacocinétique des ITKs ... 60 2.5 Toxicité des inhibiteurs de tyrosine kinase : ... 62 2.6 Principaux Mécanismes de résistances aux inhibiteurs de tyrosine kinase : ... 63 IV-B Classification selon le niveau d’action ... 65 1-TC ciblant la cellule tumorale au nivau membranaire ... 65 1.1 Famille HER (voir EGFR P:44) ... 65 1.2 Kit et PDGF-R (Exemple imatinib) (voir Kit et PDGF-R P:40) ... 66 1.3 ALK (voir ALK P:46) ... 67 1.4 VEGFR (voir VEGFR P:42) ... 67 1.5 IGF1-R ... 68 1.6 HGF et son récepteur MET ... 69 2. TC visant les voies de signalisation sous membranaires : ... 70 2.1 voie PI 3K / AKT /mTOR ... 70 2.2 Voie RAF/MEK/ERK ... 72 2.2.1 Les inhibiteurs de Ras ... 72 2.2.2 Les inhibiteurs de MEK ... 73 2.2.3 Les inhibiteurs de ERK ... 74 2.2.4 Les inhibiteurs de Raf ... 74 2.3 Inhibiteurs protéasomes ... 74 3. TC agissant au niveau nucléaires : ... 76

3.1 Les cyclines ... 76 3.2 kinases Aurora ... 77 4-TC agissant sur l’environnement tumoral : ... 78 4.1 Les antiangiogéniques ... 78 4.2 Les inhibiteurs des métalloprotéases ... 80 DEUXIEME PARTIES : PLACE DE LA THERAPIE CIBLEE EN HEMATOLOGIE I- La leucémie myéloïde chronique (LMC) : modèle d’oncogénése ... 83 A. Rappel sur la leucémie myéloïde chronique ... 83 B. Imatinib ciblant la translocation (9 , 22) ... 87 C-résultats des essais cliniques ... 89 II- Les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) ... 90 A-rappel sur les lymphomes malins non hodgkiniens ... 90 B-TC Rituximab et autre ... 95 C-Résultats des études cliniques (R – CHOP : nouveau standard) [284] ... 96 III- Le myélome multiple ... 98 A-Rappel sur la pathologie ... 98 B-TC Ciblant le protéasome : Bortezomib ... 101 C- Résultats ... 102 IV- La polyglobulie primitive (ou maladie de Vaquez) ... 105 A-Rappel ... 105 B- TC Ciblant JAK2 : ... 109 PERSPECTIVES D’AVENIR ... 110 CONCLUSION ... 117 Bibliographie ... 121

1

I- Introduction :

La notion de thérapie ciblée est un concept qui a pris son essor au début des années 1990. En effet malgré une diminution importante du risque de rechute, les résultats des traitements classiques, chimiothérapie et hormonothérapie, ne sont pas entièrement satisfaisants. Il était donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et d’identifier de nouvelles cibles potentielles. Les progrès de la recherche fondamentale ont permis d’établir que la cellule tumorale interagissait avec son environnement. La recherche académique et industrielle a développé des molécules dirigées contre ces cibles thérapeutiques. Les thérapeutiques ciblées, par un mécanisme non directement cytotoxique, visent à contrôler la maladie sur une longue période. Selon leur nature et leur mode d’action, ces molécules vont s’intégrer dans une stratégie thérapeutique globale où elles feront partie de schémas utilisant conjointement la chimiothérapie et/ou l’hormonothérapie et/ou la radiothérapie. De ce fait, le nombre de schémas thérapeutiques possibles devient élevé et le profil biologique de chaque tumeur oriente la décision thérapeutique vers un traitement de plus en plus personnalisé. Le nombre de gènes et de fonctions cellulaires qui jalonnent la transformation d’une cellule normale en cellule tumorale fait que le nombre de cibles thérapeutiques potentielles est extrêmement important. Cependant, il faut trouver des cibles suffisamment spécifiques de la cellule cancéreuse pour la rendre repérable sans ambigüité et suffisamment importantes dans le processus tumoral pour que leur blocage ait une activité thérapeutique. A ce titre, l’hormonothérapie a représenté la première thérapie ciblée même si celle-ci ne s’adressait pas encore à une cible unique mais à un ensemble d’organes cibles sensibles à une hormone donnée car pourvus des récepteurs correspondants.

Les anomalies des voies de signalisation cellulaire sont largement impliquées dans la cancérogenèse. Les progrès technologiques en biologie moléculaire ont permis d’identifier certains de ces dysfonctionnements, caractérisant les tissus cancéreux et de proposer des approches thérapeutiques ciblées agissant spécifiquement au niveau de ces anomalies moléculaires. Les approches thérapeutiques développées visent soit à bloquer la signalisation au niveau extracellulaire à l’aide d’anticorps monoclonaux dirigés contre le facteur de croissance ou contre la partie extracellulaire du récepteur membranaire, soit à bloquer la

2

signalisation intracellulaire à l’aide d’inhibiteurs de phosphorylation, agissant sur la partie intracellulaire du récepteur ou au niveau de protéines intracellulaires intermédiaires impliquées dans la cascade de signalisation.

Les progrès récents dans la compréhension des mécanismes et l'identification des signatures immunophénotypiques spécifiques aux hémopathies malignes moléculaires, ont conduit à la découverte de nombreuses nouvelles stratégies thérapeutiques, dont certains remplissent tous les critères énumérés ci-dessus pour la thérapie ciblée.

L’objectif de notre travail est de distinguer les différentes classes de la thérapie ciblée, détailler ses principaux mécanismes et de déterminer leur place dans les hémopathies malignes.

3

PREMIERE PARTIE : GENERALITES CONCERNANT LA

THERAPIE CIBLEE

I- Définition

Toute thérapie anticancéreuse est en pratique une thérapie ciblée sur quelque chose. La radiothérapie cible l’acide désoxyribonucléique (ADN), l’adriamycine la topo-isomérase II, le tamoxifène les récepteurs hormonaux tandis que le bistouri du chirurgien cible la tumeur. Les thérapies moléculaires ciblées représentent une nouvelle classe d’agents anticancéreux caractérisés non pas uniquement par une notion de ciblage mais surtout par le fait que leur développement ait été spécifiquement défini par une activité sur un processus impliqué dans l’oncogenèse, ciblant alors les mécanismes fondamentaux décrits par Hanahan et Weinberg [1] (Figure 1).

Figure 1 : Les mécanismes fondamentaux de l’oncogenèse et leur ciblage potentiel par une thérapie

4

Le terme de «thérapie ciblée» est utilisé pour désigner certaines des nouvelles molécules, disponibles entre autres dans l’arsenal thérapeutique oncologique, qui interfèrent de façon relativement ciblée avec la biologie cellulaire. Ces molécules, développées grâce à notre connaissance toujours plus fine de la signalétique cellulaire des tumeurs, se sont ajoutées et intégrées aux chimiothérapies conventionnelles. Parmi elles, on trouve des substances qui agissent à l’extérieur de la cellule cancéreuse (des anticorps monoclonaux reconnaissables à leur suffixe «–mab») et d’autres qui agissent au sein même de la cellule (les petites molécules en «–inib») Leur mécanisme d’action, de même que leur mode d’administration simplifié et leur profil d’effets secondaires en fait des thérapies rapidement adoptées.

II- Historique

A la fin des années 80, les progrès en biologie moléculaire et en génétique ont permis d’obtenir de nouvelles données sur les mécanismes de l’oncogenèse. Ces progrès ont montré que la prolifération des cellules cancéreuses, l’apoptose, l’angiogenèse, l’invasion et la formation des métastases sont des processus régulés par un réseau complexe de signaux cellulaires impliquant un grand nombre de protéines. La recherche a pu mettre en évidence que de nombreux oncogènes codent pour des protéines kinases. Au début des années 90 commence alors l’ère de la thérapie ciblée avec l’explosion du nombre de cibles thérapeutiques découvertes. En 2001, les études de Brian Druker aboutissent à la mise sur le marché du Glivec® (imatinib mésylate) pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique (Figure 2).

Figure 2 : Structure du Glivec® (Imatinib mésylate)

C’est le premier médicament dirigé contre une protéine kinase spécifique des cellules tumorales. Il marque le début de la thérapie ciblée dans les traitements antinéoplasiques. En

5

2004, la FDA approuve le premier anticorps monoclonal Avastin® (bevacizumab) utilisé en thérapie ciblée pour le traitement du cancer du côlon. D’autres médicaments de type anticorps monoclonaux ou petites molécules inhibitrices de protéines kinases, sont utilisés actuellement en clinique avec succès. Pour éclaircir ce réseau complexe d’interactions cellulaires, la suite de ce chapitre décrit les principales cibles thérapeutiques anticancéreuses actuellement en cours d’investigation ou validées par le développement d’un médicament. (Figure 3).

Figure 3 ; Schéma historique des enregistrements des traitements ciblés.

III- Rappel physiologique

Le développement des thérapies moléculaires ciblées s’est en pratique initialement focalisé, il y a quelques années maintenant, sur les mécanismes de l’oncogenèse impliquant les systèmes récepteurs membranaires/ligands tels que le récepteur C-KIT ou la famille HER (human epidermal growth factor receptor). Anticorps monoclonaux et inhibiteurs de tyrosine kinase dominaient alors les agents thérapeutiques en investigation. De multiples cibles potentielles ont en parallèle été mises en évidence, permettant aux thérapies moléculaires ciblées d’entrer dans les voies intra cellulaires (mammalian target of rapamycin [mTOR], régulation épigénétique, protéasome, etc.)[2] ou d’agir sur les

6

interactions entre cellules cancéreuses et tissu péritumoral, notamment au travers de la régulation de l’angiogenèse ou de l’immunité antitumorale.

La signalisation cellulaire ou transduction du signal désigne l'intégration d'un message d'origine extracellulaire par une cellule. Le message passe à travers la membrane plasmique, arrive dans le cytoplasme, puis passe dans le noyau pour générer la transcription de protéines. Les cellules émettent des médiateurs ou ligands (hormones, facteurs de croissance, cytokines, peptides…) qui sont détectés par d'autres cellules au niveau de récepteurs extra ou intracellulaires spécifiques, ce qui induit une réponse de la cellule réceptrice. La fixation du ligand sur son récepteur induit un changement de conformation de celui-ci, ce qui active une cascade de réactions biochimiques conduites par les enzymes à l’intérieur de la cellule (par exemple une série de phosphorylations pour les protéines kinases).

Les voies de signalisation régulent finement des processus cellulaires clés tels que la prolifération, la différenciation, la mobilité, la réponse au stress, l’apoptose, le métabolisme et l’inflammation. La Figure 4 représente les principales voies de signalisation impliquées dans la régulation de ces processus.

7

Figure 4 : Principales voies de signalisation intracellulaire

Dans les cellules cancéreuses, certaines voies de signalisation sont altérées par la mutation ou la surexpression d’un oncogène, conduisant à leur dérégulation. En général, plusieurs voies de signalisation sont impliquées dans la carcinogenèse. [3,4] Selon les protéines altérées, le phénotype de la cellule cancéreuse sera différent. Parmi les cibles les plus attractives de la thérapie ciblée anticancéreuse participant à la signalisation intracellulaire, on distingue : les récepteurs tyrosine kinases (RTKs), la voie MAP kinase Raf/MEK/ERK et la voie PI3K/Akt/mTor.

8

1. Les récepteurs à activité tyrosine kinase :

Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs) font partie de la famille des récepteurs à activité enzymatique qui associe une fonction de liaison et une fonction enzymatique effectrice. A l'heure actuelle, il existe environ 58 récepteurs à activité tyrosine kinase. Selon leur organisation structurale, ces récepteurs se regroupent en plusieurs familles. Vingt familles de RTKs ont été décrites (figure 5) [5]. Ces récepteurs ont une structure et des mécanismes d'activation assez similaires.

Figure 5 : Récepteurs à activité tyrosine kinase [5]

Ce sont tous des récepteurs transmembranaires monomériques exception faite pour le récepteur de l'insuline. On retrouve du côté extracellulaire, le domaine d'affinité pour le ligand. Lorsque le ligand se fixe sur son récepteur, celui-ci s'autodimérise. Du côté intracellulaire, ceci provoque l'autophosphorylation croisée du récepteur (ou transphosphorylation). Sous forme homodimérique, le RTK se phosphoryle de part et d'autre sur ses deux sous-unités, par modifications conformationnelles successives et ce, exclusivement sur ses résidus tyrosine issus de domaines qui en sont riches (figure 6). Pour chaque résidu tyrosine phosphorylé, il y a une molécule d'ATP consommée. Cette phosphorylation permet d'une part d'accroître l'activité

9

enzymatique du récepteur sur son site catalytique (qui n'a pas de relation directe avec la transduction du signal) et d'autre part, de libérer des sites à haute affinité pour des protéines de signalisation : des enzymes ou bien des protéines adaptatrices. Le signal de transduction prolifère par l'interaction du site d'affinité du récepteur et des protéines de signalisation : des enzymes ou bien des protéines adaptatrices. Le signal de transduction prolifère par l'interaction du site d'affinité du récepteur et des protéines qui s'y associent.

Le récepteur prototype de chaque famille est indiqué au dessus du récepteur et les membres de la même famille sont listés en dessous. Les RTKs impliqués dans les cancers apparaissent en italique.

Figure 6 : Activation des RTKs [5]

Les récepteurs à activité tyrosine kinase sont fréquemment surexprimés ou dérégulés dans les cancers. Les mécanismes correspondent en général à des mutations ponctuelles, des délétions au niveau du gène codant pour le récepteur, à une amplification génique ou à des réarrangements chromosomiques. Ces altérations sont le plus souvent activatrices et aboutissent à une activité kinase augmentée ou constitutive [5].

2. Voie RAF/MEK/ERK

La voie MAPKinase est une voie essentielle de régulation de croissance cellulaire, de transformation et d’apoptose. Un des principaux composants est la kinase Raf dont le rôle est

10

de transformer le signal provenant de Ras dans une cascade de kinases cytoplasmiques par phosphorylation et activation [6]. Une fois activée, Ras va concourir au recrutement des kinases RAF (A-RAF, B-RAF et RAF-1) vers la membrane cellulaire. À leur tour activées, les kinases RAF vont entraîner une cascade de phosphorylation impliquant les protéines MEK (MEK1 et MEK2) puis ERK (ERK1 et ERK2) qui portent une activité tyrosine-kinase et une activité sérine/ thréonine-kinase. L’activation de la voie RAF/MEK/ERK par la liaison aux récepteurs liés à HIF (VEGFR, EGFR et PDGFR) concourt à la stimulation de la prolifération cellulaire mais également à la diminution de l’apoptose en interagissant avec des protéines de la famille Bcl-2 ou ASK-1 [6].

3. Voie PI3K/AKT/mTOR

La protéine mTOR est une sérine/thréonine-kinase dont l’activation peut se faire dans plusieurs situations :

 par activation de la voie PI3K/AKT en réponse :

- à l’activation des récepteurs membranaires à activité tyrosine-kinase (EGFR, HER2, IGF-1R) [6] ;

- à l’activation de Ras indépendamment de toute stimulation liée à des récepteurs prouvant des intercommunications entre les 2 voies (Ras/RAF/MEK/ERK et PI3K/AKT/ mTOR) [6] ; - à des mutations des gènes PI3KCA et PI3KR1 [6].par perte du PTEN qui un suppresseur de tumeur et qui régule négativement la voie PI3K/AKT [6].

AKT est une kinase stimulant mTOR. En plus de ces activités de régulation de mTOR, AKT a un rôle anti-apoptotique majeur. Elle est impliquée dans de nombreux cancers [6] et il a été montré, dans le cancer du sein, que son niveau d’activité peut être associé à une résistance au traitement hormonal et à un mauvais pronostic [6].

mTOR est particulièrement impliquée dans la coordination des facteurs de croissance et de nutrition mais également dans l’angiogenèse, les modulations métaboliques et l’apoptose

[6]. Sa découverte en 1995 [6] a fait suite aux travaux d’équipes qui cherchaient à élucider les

mécanismes d’action de la rapamycine comme immunosupresseur [6]. Le nom en a gardé la trace : mTOR pour mammalian Target of Rapamycin.

11

IV- Classification des thérapies ciblées

IV-A Les différentes classes de la thérapie ciblée et leur mode d’action : 1-Les anticorps monoclonaux :

1.1 Structure protéique des anticorps :

Les anticorps sont des glycoprotéines appartenant à la superfamille des immunoglobulines (Ig). Toutes les protéines de cette famille, contiennent au moins un motif structural dénommé « domaine immunoglobuline ». Ce domaine, de 70 à 130 acides aminés (a.a), possède une structure secondaire caractéristique, formée par deux feuillets béta antiparallèles superposés à la manière d’un sandwich (Figure 1, structure tridimensionnelle). Cette structure est stabilisée par des interactions entre des a.a hydrophobes ainsi que par des ponts disulfures formés par des résidus cystéines très conservés [7], Il existe différents types de domaines Ig : des domaines constants (IgC) et des domaines variables (IgV). Les anticorps sont formés par un ensemble de domaines IgC et IgV, eux-mêmes localisés au sein de quatre chaînes polypeptidiques : 2 chaînes lourdes (notées H pour Heavy) et 2 chaînes légères (notées L pour light) identiques entres elles, et reliées par des ponts disulfures. Chaque chaîne lourde comprend 3 ou 4 domaines constants (notés CHI,CH2,CH3 et CH4) et un domaine variable VH, pour une masse totale d’environ 50 kDa ; chaque chaîne légère comprend 1 domaine constant CL et 1 domaine variable VL

aboutissant à une masse de 25 kDa. Ainsi, un anticorps entier monomérique, composé de ses 4 chaînes, présente une masse d’environ 150 kDa. Cette organisation protéique particulière est à l’origine de la structure de base (monomérique) des anticorps en forme de « Y » (Figure 4) [8],

12

Figure 7 ; Structure schématique d’une immunoglobuline G. La structure tridimensionnelle de la partie

variable provient du site suivant : http://xray.bmc.uu.se/lars/Practicals/Immun/antibody.html ; les six CDRs représentés en vert sont localisés par des flèches jaunes ; rouge = VL ; bleu = VH La partie inférieure du schéma présente les fragments obtenus à la suite de digestions enzymatiques à la pepsine ou à la papaïne.

13

1.2 Pharmacologie des anticorps monoclonaux : 1.2.1 Mécanismes d’action des anticorps

Pour qu’un anticorps monoclonal soit efficace, il faut que certaines conditions soient réunies :

•

Ainsi, l’antigène doit être présent sur la totalité des cellules tumorales avec une densité antigénique élevée.

•

Il est aussi nécessaire qu’il joue un rôle important dans la survie et les fonctions des cellules tumorales.

•

et qu’il y ait absence de libération de cet anticorps dans le milieu extracellulaire.

•

Enfin, il ne faut pas ou que peu de modulation antigénique (disparition de l’expression de l’antigène par la cellule tumorale après exposition à l’anticorps monoclonal spécifique).

Les pathologies malignes, notamment hématologiques, sont pour toutes ces raisons des cibles de choix à l’utilisation thérapeutique des anticorps monoclonaux.

L’anticorps monoclonal ainsi défini possède trois domaines fonctionnels : deux sites spécifiques de fixation antigénique dits Fab (antigen binding) et un site effecteur appelé fragment Fc (cristallisable) (figure 12).

14

Globalement, les anticorps monoclonaux peuvent fonctionner selon trois principaux modes d’action :

• en bloquant l’action de molécules ou de récepteurs spécifiques,

• en ciblant des cellules spécifiques

• ou en fonctionnant comme des molécules de signalisation.

1.2.1.1 Blocage : [10]

Les anticorps monoclonaux sont utilisés pour bloquer de façon spécifique, la fonction de facteurs de croissance, cytokines ou autres médiateurs solubles. Ce blocage se fait par liaison directe au facteur lui-même ou à son récepteur. Exemple : les anticorps monoclonaux peuvent empêcher l’interaction et l’activation des cellules immunes par blocage de la liaison ligand récepteur, mécanisme qui permet d’expliquer l’activité thérapeutique de certains anticorps monoclonaux dans les maladies auto-immunes et inflammatoires. La liaison d’un anticorps peut aussi suffire pour neutraliser certaines toxines et certains virus.

1.2.1.2 Ciblage : [9,10]

En oncologie, les anticorps monoclonaux sont utilisés pour cibler les cellules tumorales. Deux mécanismes existent :

a. La cytotoxicité dépendante du complément ou CDC :

La partie constante Fc des anticorps peut aussi activer les protéines du complément C1q, il en résulte la formation d’un complexe lytique responsable de la lyse cellulaire. La régulation de ce phénomène est liée aux protéines inhibitrices du complément en particulier CD35 ou CR1 (complement receptor type 1), CD55 ou DAF (decay accelerating factor).

15

Figure 13 : Mécanismes d'action des anticorps monoclonaux dans l'immunothérapie antitumorale : la

CDC. [10]

b. La cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps ou ADCC :

Cette cytotoxicité s’effectue par différentes cellules (monocytes, macrophages, cellules NK) capables de fixer la partie Fc de l’anticorps monoclonal. La fixation du Fc sur son récepteur induit l’activation des cellules effectrices qui sécrètent dans la cellule cible diverses molécules cytotoxiques : perforines, granzymes, provoquant sa lyse

Figure 14 : Mécanismes d'action des anticorps monoclonaux dans l’immunothérapie antitumorale :

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Ainsi, l’anticorps représente le lien entre la cellule tumorale et le système immun en activant les cellules NK, les macrophages et monocytes. Il peut aussi induire directement l’apoptose

[11]. (Figure 15). On peut également l’utiliser en association avec d’autres molécules (toxines,

chimiothérapie) ; on parle alors d’anticorps monoclonaux conjugués ou combinés. L’intérêt est double :

• cibler directement l’effet recherché sur les cellules tumorales (limitation des effets secondaires)

• et majorer la toxicité à ce niveau.

Figure 15 : Mécanisme de cytotoxicité induit par les anticorps anti-CD20 [11]

1.2.1.3 Signalisation : [11]

La réponse effectrice cytotoxique ne peut pas, à elle seule, expliquer les résultats obtenus avec les anticorps monoclonaux en cancérologie, et implique l’existence d’autres mécanisme. La liaison de récepteurs membranaires par les anticorps monoclonaux de signalisation génère des signaux transmembranaires permettant de contrôler la croissance et l’apoptose des cellules tumorales. Alternativement, certains anticorps en se liant au récepteur, miment

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efficacement le ligand naturel et inhibent les fonctions de transmission de signal associées. L’utilisation d’anticorps de signalisation peut également induire la dérégulation de l’expression ciblée, mécanisme associé à la modification de signalisation intracellulaire.

1.2.2 Propriétés pharmacocinétiques des anticorps monoclonaux :

Après administration sous-cutanée, intra-musculaire ou intraveineuse, l’absorption des AcMo est très lente, avec un temps de pic autour d’une semaine. Les mécanismes d’élimination des AcMo sont très différents des médicaments « classiques ». D’une part, ils subissent un catabolisme non spécifique, les IgG étant dégradées comme les autres protéines circulantes par les cellules endothéliales vasculaires, ce phénomène n’étant pas saturable. D’autre part, les AcMo sont éliminés après fixation sur leur cible, par internalisation lorsque la cible est un récepteur membranaire ou par formation de complexes immuns lorsque la cible est circulante.

[12] La quantité de cible étant, par définition, limitée, ce mode d’élimination des AcMo est

saturable. Le troisième mécanisme intervenant dans l’élimination des AcMo est leur protection contre la dégradation grâce à un récepteur particulier, le récepteur Fc néonatal ou FcRn.[12] Cette protection explique leur longue demi-vie d’environ 3 semaines (figure 16). Lorsque les protéines circulantes sont captées de façon passive par les cellules endothéliales vasculaires, les

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Figure 16 : Les AcMo sont éliminés par catabolisme non spécifique et en partie protégés par le

récepteur Fc néonatal ou FcRn. Ces deux phénoèmes ne sont pas saturables. Ils sont également éliminés après fixation sur l’antigène-cible. Ce dernier étant, par définition, en quantité limitée, ce mode d’élimination des AcMo est saturable.

endosomes s’acidifient progressivement et les protéines sont dégradées dans des lysosomes. Le FcRn, présent dans les vésicules d’endocytose, fixe les anticorps au niveau de leur portion Fc et les détourne de cette voie de dégradation pour les rediriger vers la membrane apicale de la cellule. Aux concentrations thérapeutiques des AcMo, ce phénomène n’est pas saturable. En terme de modélisation pharmacocinétique, l’élimination des AcMo est donc habituellement non linéaire et doit être décrite à la fois par des phénomènes non saturables et par des phénomènes saturables. Le FcRn, qui est présent dans de nombreux tissus, est également responsable de la transcytose des anticorps et donc de leur distribution tissulaire. Les anticorps ne sont donc pas confinés dans la circulation systémique. Le FcRn est responsable notamment du passage trans- placentaire des anticorps maternels (anticorps naturels ou AcMo) en fin de grossesse, de l’expulsion des anticorps du système nerveux central (ce qui explique le faible passage des AcMo injectés par voie intra-veineuse). [12]