Kit et PDGF-R (Exemple imatinib) (voir Kit et PDGF-R P:40)

L’imatinib possede également des propriétés inhibitrices vis-à-vis de cKIT justifiant son utilisation dans les tumeurs stromales gastro-intestinales avancées (GISTs) cKIT positives

[185,186], et les mastocytoses sans mutation KIT D816V [187,188].

L’introduction de l’imatinib a également considérablement amélioré le pronostic des GISTs avancées ou métastatiques dont le pronostic jusque là était plutôt sombre (<5% de réponse ; survie médiane de 18mois). De façon générale, l’imatinib permet de contrôler la maladie chez 70 à 85% des patients et la survie médiane sans progression est de 20-24 mois

[190,191].La survie médiane est passée à 5 ans, avec 34% des patients qui vivent jusqu’à 9 ans

[189]. De façon plus récente, une étude en double aveugle, contre placebo a montré l’intérêt de

l’imatinib en traitement adjuvant après une chirurgie ablative en diminuant le risque de rechute

[192].

L’imatinib est également utilisé pour son action inhibitrice vis-à-vis de PDGFRa/p

[193,124,194] dans les néoplasies avec réarrangement des gènes PDGFRa/p [195,196,197] et

dans le dermatofibrosarcome protuberans [198,128,199,200] De même, l’efficacité de l’imatinib dans certaines maladies non tumorales mais à composante fibrotique, tel la sclérose systémique, l’hypertension artérielle pulmonaire, et la fibrose pulmonaire idiopathique dans lesquelles PDGFR a été impliqué, est en cours d’exploration dans des essais de phase II ou III.

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1.3 ALK (voir ALK P:46)

Le Crizotinib ou PF-02341066 (Xalkori®) est un inhibteur de ALK. C’est aussi un inhibiteur de l’ « Hepatocyte Growth Factor Receptor » (HGFR, c-MET) pour lequel il a été initialement synthétisé [150].

Le crizotinib a obtenu l’AMM en octobre 2012 dans le traitement des adultes préalablement traités pour un CBNPC ALK positifs, devant les résultats de l’étude de phase I montrant un taux de réponse objective de 56% et une survie sans progression de 10 mois. Des essais de phase III comparant le crizotinib avec la chimiothérapie conventionnelle sont actuellement en cours L’étude PROFILE 1014 compare le crizotinib en 1ère ligne avec une chimiothérapie à base de platine et pemetrexed (Alimta®) chez des patients atteints de CBNPC avec réarrangements ALK. L’étude PROFILE 1007 compare quant à elle le crizotinib avec une chimiothérapie à base de pemetrexed ou docetaxel en 2ième ligne [150].

1.4 VEGFR (voir VEGFR P:42)

Les deux approches pharmacologiques actuellement présentes sur le marché pour inhiber la voie du VEGF sont, d’une part, un anticorps monclonal humanisé dirigé contre le VEGF-A, le bevacizumab, et d’autre part, des petites molécules inhibitrices de la fonction tyrosine kinase des récepteurs du VEGF (ITK) telles que le sunitinib et le sorafénib [201].

Le sorafénib est un inhibiteur multicible de tyrosine kinase dont les principales cibles sont VEGFR-2, VEGFR-3, platelet derived growth factor receptor (PDGFR-b), FLT3 (fmsrelated tyrosine kinase 3) RAF, BRAF, et KIT (stem-cell growth factor receptor) [202]. Il est actuellement indiqué dans le traitement des cancers avancés du rein et du foie [203,204]. Dans le traitement de seconde ligne du cancer du rein à cellules claires avancé, un bénéfice est apporté par le sorafénib en monothérapie versus un placebo en termes de survie globale (médiane de 19,3 mois versus 15,9 mois) et de survie sans progression (médiane de 5,5 mois versus 2,8 mois) [203]. Le sorafénib est le premier médicament à obtenir une AMM dans le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé, suite aux résultats de l’étude Sharp (médiane de survie globale de 10,7 mois versus 7,9 mois ; médiane de survie sans progression de 5,5 mois dans le bras sorafénib versus 2,8 mois) [204].

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Le sunitinib est également un inhibiteur multicible de tyrosine kinase dont les principales cibles sont identiques à celles du sorafénib auxquelles s’ajoutent colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) [201]. Il est indiqué comme traitement du cancer du rein à cellules claires avancé et après échec ou intolérance de l’imatinib dans les tumeurs stromales digestives

[205,206]. Dans le traitement de premiére ligne du cancer du rein à cellules claires avancé, le

sunitinib comparé à l’interféron-alpha augmente significativement le taux de réponse objective (31 % versus 6 %) et la survie sans progression (médiane de 11 mois versus 5 mois) et la survie globale (médiane de 26,4 mois versus 21,8 mois) [205]. Une étude de phase II récente suggéré une efficacité du sunitinib après échec du bevacizumab dans cette indication [207].

1.5 IGF1-R

 Mécanisme d'action

Les récepteurs du facteur de croissance de type insuline (IGFRs) sont des récepteurs transmembranaires de type tyrosine kinase. Le récepteur IGR de type 1 (IGF-1R) est capable de lier les ligands IGF-1 (Insulin-like growth factor 1) et IGF-2. Il partage 84 % d’homologie avec le récepteur à l’insuline (IR). [208] Le récepteur IGR de type 2 lie uniquement l’IGF-2 et ne possède pas de domaine tyrosine kinase. L’activation des récepteurs IGF-1R et IR conduit à l’activation en aval des voies Raf/MEK/ERK et PI3K/Akt favorisant la prolifération cellulaire, la survie et la formation de métastases.

 Pathologies

En effet, la suractivation de ces récepteurs est impliquée dans de nombreux cancers comme le sein, la prostate, le côlon, le pancréas, le foie et les mélanomes. [209] Par conséquent une stratégie permettant de cibler uniquement les récepteurs IGF-1R ne serait pas suffisante pour bloquer l’activation des voies médiées par les ligands IGF et le récepteur à l’insuline (IR) devrait aussi être ciblé. Cependant à cause de son rôle important dans l’homéostasie du glucose, la stratégie idéale serait de cibler les récepteurs IGFR et IR uniquement dans les cellules tumorales pour éviter de potentielles complications telles que l’apparition de diabète de type 2.

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 Médicaments

Actuellement, il n’existe que des inhibiteurs dirigés contre l’IGF-1R en phase clinique. Cinq anticorps monoclonaux sont en cours d’évaluation, le plus avancé est le CP-721, 871 qui en phase III pour les cancers du poumon non à petites cellules et en phase II pour les cancers du sein, colorectal, de la prostate et le sarcome d’Ewing. Parmi les molécules inhibitrices, trois sont en phase I : XL-228, OSI-906 (Figure 31), et l’acide nordihydroguaréacétique.

Figure 31 : Structure d’OSI-906, inhibiteur du RTK IGF-1R