Organes sensibles à l’apport en protéines et acides aminés indispensables

1.3.4.1. Impact de la déficience en protéines et acides aminés indispensables sur le

foie

Le foie est le premier organe à être atteint par les AA. Après avoir été absorbés par les entérocytes, les AA passent dans la veine porte et sont dirigés vers le foie (Figure 15). Les AA issus de la protéolyse rejoignent également le foie par la circulation générale. Selon les besoins métaboliques, le foie contrôle le flux d’AA en direction des organes périphériques. Parmi les AA arrivant au foie, il a été montré que

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20% sont utilisés pour la synthèse protéique, 57% sont catabolisés, et 23% sont excrétés dans la veine cave en direction des organes périphériques [18]. Le foie permet également la synthèse d’autres compo- sés à partir des AA. Certains AA seront convertis en glucose via la néoglucogenèse, d’autres en corps cétoniques via la cétogenèse. Les AA en excès seront désaminés, ce qui correspond à la perte du groupe α-aminé par un AA, ou transaminés, ce qui correspond au transfert du groupe α-aminé d’un AA à un α- acide cétonique conduisant à la formation d’un nouvelle AA. Une fois désaminés, les AA sont soit con- vertis dans les voies du métabolisme énergétique, soit oxydés. Le foie est un site majeur du métabolisme des AA et de la synthèse protéique. Il synthétise ses propres protéines mais également des protéines plasmatiques comme l’albumine, la transferrine ou les lipoprotéines. Il est également le site majeur du catabolisme des AA. En effet, le foie est le seul organe à avoir la capacité à neutraliser rapidement l’ammoniac en l’utilisant pour la synthèse d’urée [214]. La fonction amine des AA sera alors dirigée en direction du foie pour subir l’uréogenèse alors que le squelette carboné intégrera le cycle de Krebs. Le NH3 libéré permettra la synthèse de carbomoyl-phosphate qui rentrera dans le cycle de l’urée, qui sera ensuite éliminée dans les urines [215].

Figure 15. Métabolisme hépatique des acides aminés [215]

Les principales fonctions de foie dans le métabolisme des protéines et des AA sont : la synthèse des AA, la trans- mination et la désamination, la synthèse de protéines plasmatiques et la synthèse de l’urée.

La déficience en protéines et en AAI impacte le métabolisme hépatique. Il a été montré que des rats nourris avec un régime déficient en protéines ou protéiprive présentaient une diminution du poids du foie, d’autant plus marquée lorsque la période de restriction était longue [216,217]. Il a également été observé une diminution de l'expression de gène de la lipogenèse hépatique et une tendance à réduire le contenu lipidique du foie [218]. Chez des enfants malnutris, déficients en protéines, une diminution de la croissance et du poids de certains organes comme le foie est observé [219]. De plus, la concentration des protéines sériques, tel que l’albumine et les apolipoprotéines, est diminuée en réponse à une défi- cience en protéines [219–221].

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Le métabolisme protéique hépatique est impacté par la déficience en protéines. Chez le porc, un régime déficient en protéines (3%) est associé à une réduction du turnover protéique avec une diminution du taux de synthèse protéique dans le foie [222]. D’autres études chez le rat ont également rapporté une diminution du taux de synthèse protéique dans le foie en cas de restriction protéique [223–225].

Ces différents travaux indiquent que la réduction du contenu protéique est expliquée par à une diminu- tion du taux de synthèse protéique. Yoshizawa et al., ont étudié les causes de la diminution de la synthèse protéique chez des rats nourris avec un régime protéiprive [226]. Ils ont observé une augmentation du complexe 4E-BP1–eIF4E, qui diminue ainsi la liaison de eIF4E avec le facteur d’initiation eIF4G. Le complexe d’initiation de la traduction est alors diminué ce qui a pour conséquence de réduire la synthèse protéique [226]. Chez le rat, l’autophagie est stimulée par l’activation de la formation des autopha- gosomes [218,227]. L'autophagie est efficace pour fournir des AA en réponse à une restriction protéique. L’oxydation des AA est réduite afin de limiter les pertes azotées et ainsi augmenter l’efficacité d’utili- sation de ces AA, dans le but de maintenir un équilibre azoté [228,229].

La déficience en un seul AAI a également des conséquences sur l’ensemble du métabolisme hépatique. Il a été montré qu’une restriction sévère en lysine (75% de restriction) augmente le contenu lipidique du foie, alors qu’une restriction modérée (50% de restriction) ne modifie pas le métabolisme lipidique [230]. Concernant l’impact sur le métabolisme protéique, une étude menée chez le rat a montré une diminution de la synthèse protéique dans le foie en réponse à un régime à base de gluten, déficient en lysine [231]. Chez le porc, une étude a montré qu’une déficience modérée en thréonine induit une aug- mentation de la synthèse protéique dans le foie [232], alors qu’une étude de Wang et al. a montré qu’une restriction sévère en thréonine impliquait une réduction de la synthèse protéique [233].

La restriction en méthionine induit également des modifications métaboliques au niveau du foie. Chez la souris, la déficience en méthionine a un effet sur le métabolisme lipidique et glucidique au niveau du foie induisant une augmentation de la sensibilité à l’insuline et diminuant la néoglucogenèse, le risque de diabète de type 2, l’hypertension et la stéatopathie non alcoolique (Non Alcoholic Fatty Liver Disease ou NAFLD) [234–237]. L’effet positif de la déficience en méthionine sur la stéatose hépatique passe par une diminution de la synthèse des triglycérides et de l’oxydation des acides gras. La diminution de la lipogenèse de novo est dû à une diminution de l’expression de l’acide gras synthase, de l’acétyl CoA carboxylase 1 ainsi que de la stearoyl CoA desaturase [234,238]. L’exportation des lipides du foie est également augmentée chez les souris soumise à une restriction en méthionine [239]. Sur le métabolisme protéique, la restriction en méthionine réduit le taux de synthèse des protéines cytosoliques dans le foie, mais aucune différence n’est observée concernant la synthèse des protéines mitochondriales [240]

1.3.4.2. Impact de la déficience en protéines et acides aminés sur le muscle

Avec le foie, le muscle joue un rôle essentiel dans le métabolisme des AA et la synthèse protéique. Il capte les AA plasmatiques pour la protéosynthèse et le catabolisme de ses protéines lui permet de libérer

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des AA libres pour d’autres organes périphériques. Le muscle squelettique est le principal organe per- mettant le catabolisme des AA à chaînes ramifiées (AACR) (leucine, valine, isoleucine). Un certain nombre de travaux ont montré que les AACR ont un rôle important dans le turnover protéique au niveau du muscle. Différentes études in vitro sur des cellules musculaires ont montré que les AACR, et plus particulièrement la leucine, stimulait la synthèse protéique et inhibait la protéolyse [241–243]. Ces ré- sultats ont été confirmés par des études chez l’animal, en particulier chez le rat [244,245]. Durant la synthèse des protéines dans le muscle squelettique, l’absorption de glutamine dans la cellule s’accom- pagne d’une absorption de leucine [246]. La concentration intracellulaire de leucine active des média- teurs tel que les Rag GTPases qui induisent la localisation de mTOR à la surface du lysosome [247,248]. Une fois mTOR activé, il active 4E-BP1 et S6k qui activent l’étape d’initiation de la traduction pro- téique. Il semblerait que la leucine puisse également stimuler la synthèse protéique en stimulant la phos- phorylation de 4E-BP1 qui permet alors la libération de eIF4E induisant l’initiation de la traduction [249].

La déficience en protéines induit une diminution du gain de poids corporel chez des rats en croissance avec une diminution de la masse maigre dû en partie à une diminution du poids des muscles squelettiques [167]. La synthèse protéique est diminuée en réponse à des régimes déficients en protéines, ce qui pro- voque une diminution de la masse du muscle soleus et de son contenu protéique [250]. La diminution de la disponibilité en AA induit la diminution de l’activité du facteur d’initiation de la traduction pro- téique eIF2B qui implique alors une diminution de la protéosynthèse [251]. D’autres études chez le rat ont mis en évidence qu’une restriction protéique était associée à une diminution de la synthèse des pro- téines dans l’extensor digitorum longus muscle [252–254]. La restriction protéique impact également le transport des AA vers le muscle. Une étude a notamment montré que les transporteurs d’AA (SLC1A1, SLC1A2, SLC7A1 et SLC7A2) étaient sous-régulés dans le muscle en réponse à des régimes déficients en protéines [255] .

En cas de restriction protéique, la diminution de la protéosynthèse est associée à une diminution de la protéolyse. L’activité de la voie ubiquitine-protéasome est réduite du fait d’une diminution de l’activité du protéasome. De plus, la diminution de la synthèse des ARNm codant pour l’ubiquitin-protein ligase E3 entraine une diminution de l’ubiquitination des protéines [250]. Il a également été observé une dimi- nution de l’activité des caspases 3 [250,252] et de la voie lysosomale, avec une diminution de l’activa- tion des cathepsines [256]. Cela semble être un mécanisme d’adaptation permettant au muscle d’épar- gner ces protéines du fait de la diminution de la disponibilité des AA pour la synthèse de protéines [250,252].

La restriction en un seul AAI impacte le métabolisme protéique au niveau du muscle. Ainsi, chez le rat, il a été montré qu’une restriction sévère en lysine (75% de restriction) augmente le contenu protéique du muscle, ce qui n’est pas le cas d’une restriction modérée (50% de restriction) [230]. De plus, chez

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des porcs en croissance, une étude a montré que la déficience en lysine diminue la synthèse des protéines et l’accrétion protéique dans le muscle [257]. La déficience en thréonine diminue également la synthèse des protéines dans le muscle chez des jeunes porcs [233].