Biomarqueurs de la déficience en acides aminés indispensables, lysine et thréonine

Enfin, le dernier objectif de cette thèse était d’identifier des biomarqueurs du besoin en AAI, lysine et thréonine, à l’aide d’analyses métabolomiques dans différents fluides biologiques tels que l’urine, et le

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plasma de la veine porte et de la veine cave. Les deux méthodes d’analyses multivariées utilisées, PLS et ICDA, ont permis d’identifier des molécules discriminantes entre les différents groupes de régimes dans les trois fluides biologiques analysés : urine, veine porte et veine cave.

Dans une première étude, nous avons utilisé une protéine naturellement déficiente en lysine et en thréo- nine, le gluten. Les analyses de métabolomiques non-ciblées sur ces échantillons d’urine nous ont permis d’identifier des métabolites spécifiques de la déficience en lysine et en thréonine : le pipecolate et la taurine. Le pipecolate est diminué en réponse à un régime déficient en lysine, et la taurine est diminué en cas de déficience en thréonine. Dans le but d’approfondir ces résultats, trois autres expérimentations ont été menées afin d’étudier les effets des différents niveaux d’apports en protéines (3% à 20%), en lysine ou en thréonine (15% à 170%) afin d’identifier le profil des biomarqueurs en fonction des diffé- rents niveaux d’apport.

Des analyses de métabolomiques ciblées ont porté sur les métabolites de l’urine, de la veine porte et de la veine cave. Parmi les métabolites observés, nous avons retrouvés les candidats préalablement identi- fiés, le pipecolate et la taurine. Le pipecolate est capable de discriminer les différents groupes d’apport en lysine. Une déficience en lysine induisant une diminution de sa concentration dans les urines. Il est également diminué dans les urines en cas de déficience en protéines. En revanche, il ne discrimine pas les groupes de régimes déficients en thréonine. Ces résultats suggèrent que ce biomarqueur, qui est un métabolite issu de la dégradation de la lysine (Figure 19), est spécifique d’une déficience en lysine. Ainsi, lorsque le niveau de lysine diminue dans les régimes, son niveau diminue également. De façon intéressante, lorsque le niveau d’apport en lysine dépasse le besoin, le pipecolate semble augmenter mais la variabilité dans le groupe L170 est trop importante pour l’estimer. Pour les analyses métabolo- miques, l’urine de 24 h a été collectée en cages métaboliques et le facteur de dilution n’a pas été pris en compte dans notre étude. Il serait intéressant de refaire l’expérimentation en prenant en compte la dilu- tion des urines pour étudier la variation du pipecolate lorsque la lysine est en excès, afin d’évaluer si ce marqueur de la déficience peut également être un marqueur de l’excès de lysine.

Concernant la thréonine, nous avons observé que la taurine était un métabolite discriminant entre les différents groupes d’apports. Elle est présente dans les urines de rats soumis à un régime déficient en thréonine. En cas de déficience en lysine, la taurine n’est pas présente dans les urines. Il semblerait donc qu’elle soit spécifique d’une déficience en thréonine (Figure 20). Cependant, elle est diminuée dans le régime à base de gluten déficient en thréonine (T53) et augmentée en cas de déficience sévère (T15 et T25) et modérée (T40) en thréonine dans les régimes à base de protéines de lait. Bassat et al. ont rapporté que chez des rats, l’effet hypocholestérolémiant du gluten augmente le turnover du cholestérol avec une augmentation de sa biosynthèse et de son excrétion sous forme de cholestérol et d’acides biliaires [287], ce qui peut alors influencer la concentration en taurine dans le régime à base de gluten. Lorsque l’apport en protéines est faible, la taurine est retrouvée, mais sous forme d’acide taurocholique dans les plasmas.

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Figure 19. Voie de dégradation de la lysine [286]

Les cases indiquées en vert sont les voies métaboliques actives chez l’homme. La lysine et le pipecolate sont encadrés dans ce schéma métabolique en rouge. Le lien métabolique est indiqué en rouge.

Par ailleurs, une étude a montré que le microbiote était impliqué dans la biotransformation des acides biliaires. Il joue un rôle dans l’hydrolyse des acides biliaires conjugués en acides biliaires et taurine ou glycine [288]. Il semble donc qu’il y ait un lien entre la thréonine, la taurine et les acides biliaires. Les

données de la littérature mettent en évidence que ce sont plutôt les AA soufrés qui seraient liés à la production de taurine. De façon intéressante, les voies métaboliques des AA soufrés sont liées à la thréo- nine (Figure 20). Ainsi, la production de taurine est dépendante de la présence de ces AA. Le gluten, régime déficient en thréonine (T53), qui diminue la taurine, contient deux fois plus d’AA soufrés que la protéine de lait, ce qui pourrait expliquer les différences de production de taurine observée dans nos études. Ce lien entre thréonine et taurine reste à préciser et ses niveaux de variations en cas de déficience en thréonine restent à approfondir.

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Figure 20. Métabolisme de la thréonine et de la taurine [286]

Les cases indiquées en vert sont les voies métaboliques actives chez l’homme. La thréonine et la taurine sont encadrés dans ce schéma métabolique en rouge. Le lien métabolique est indiqué en rouge.

L’un des objectifs de cette thèse était d’identifier des biomarqueurs de la déficience en AAI, lysine et thréonine. Les analyses de métabolomique nous ont ainsi permis d’identifier deux candidats potentiels, le pipecolate et la taurine. Le pipecolate semble signer une déficience en lysine, et la taurine, une défi- cience en thréonine. Des travaux supplémentaires restent nécessaires pour valider ces marqueurs. L’ob- jectif final étant de mettre au point un dosage urinaire de ces marqueurs pour évaluer le statut en AAI d’un individu afin de faciliter la prise en charge de la malnutrition. Le dosage urinaire a l’avantage d’être réalisé facilement et de façon non-invasive. Une grande partie des cas de malnutritions se trouvant dans

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les pays en voie de développement, ce serait un avantage majeur pour déterminer rapidement l’état nu- tritionnel d’un individu. De plus, il serait facilement réalisable sur des populations fragiles telles que les enfants ou les personnes âgées.