A. LA MALADIE DE PARKINSON
V. Traitements existants
6. La neurogenèse endogène pour le remplacement des neurones dopaminergiques
On a montré dans le cerveau adulte qu’il y avait, dans certaines zones discrètes, une neurogenèse constitutive ; en l’occurrence dans la SVZ et dans le dentate gyrus de l’hippocampe (pour plus de détails voir partie B page 30) 291. De plus cette neurogenèse endogène est capable de réagir à différentes agressions du cerveau comme les traumatismes ou les maladies neurodégénératives 292-294. Les indices de neurogenèse dans d’autres régions du cerveau sont faibles et controversés. Il semble néanmoins que des régions normalement non neurogéniques puissent acquérir la capacité d’induire une neurogenèse dans des conditions pathologiques. En effet, en réponse à différents types d’agression du cerveau, le striatum 295, 296, le néocortex 297, les neurones moteurs corticospinaux 298 ou la couche CA (corno ammonis) de l’hippocampe 299 sont capables d’induire un niveau modeste de neurogenèse. Ce phénomène implique soit un changement de la permissivité neurogénique qui activerait des progéniteurs quiescents, soit un recrutement de cellules provenant des régions neurogéniques constitutives. Ce mécanisme n’est pas suffisant pour entraîner une récupération complète mais une manipulation intelligente de ces populations cellulaires peut constituer une approche thérapeutique intéressante.
6.1 Neurogenèse striatale durant la maladie de Parkinson
Il y a plusieurs signes de plasticité cellulaire dans le striatum au cours de la progression de la PD : la mort cellulaire dans les maladies neurodégénératives de même que dans les modèles animaux est associée à une astrogliose massive 300, 301 ; lorsqu’on établit un modèle lésionnel chez les rongeurs, on observe une récupération spontanée avec le temps 302 due à un bourgeonnement collatéral des neurones dopaminergiques survivants soit dans le VTA soit dans la SN elle-même. De plus, il existe autant chez le rongeur, chez le singe que chez l’homme, quelques neurones exprimant la TH dans le striatum 303-306. Lorsque l’on établit une lésion dopaminergique, le nombre de ces cellules striatales positives pour la TH augmente dans différents modèles animaux 305, 307-310. On observe le même phénomène chez les patients parkinsoniens 311. Il semble néanmoins qu’il s’agisse d’un changement phénotypique des cellules résidentes du striatum plutôt que de neurones nouvellement formés. En effet, lorsque l’on marque les cellules en prolifération à l’aide du BrdU peu après une lésion, on voit le marquage augmenter dans le striatum. Ces cellules nouvellement formées se différencient majoritairement en astrocytes participant à la gliose réactionnelle, mais aucune n’exprime la TH 312-314.
On sait que la neurogenèse dans la SVZ est stimulée par la dopamine 315 et que la disparition des afférences dopaminergiques innervant la SVZ entraîne une baisse de la prolifération dans cette zone 315-317. Lorsque l’on administre des agonistes des récepteurs à la dopamine, on peut augmenter cette prolifération 315. Lorsque l’on administre à des rats parkinsoniens de la 7-hydroxyl-N,N-di-n -propyl-2 aminotétraline (7-OH-DPAT), un agoniste des récepteurs D3 à la dopamine, on observe une augmentation des cellules ayant incorporé du BrdU dans la SVZ et le RMS, mais aussi l’apparition dans le striatum de cellules positives pour le BrdU qui adoptent un phénotype neuronal et expriment parfois la TH 318. Comme ces cellules apparaissent dans le striatum 3 jours après le traitement, les auteurs concluent qu’il est probable qu’elles proviennent de précurseurs locaux plutôt que de la SVZ. 6.2 Neurogenèse nigrale durant la maladie de Parkinson
L’existence d’une neurogenèse basale dans la SN est matière à controverse, liée entre autre à des méthodologies différentes. D’une part certains groupes montrent qu’il existe une neurogenèse très faible de neurones dopaminergiques dans la SN et que cette neurogenèse peut être augmentée dans des modèles lésionnels 319, 320. Néanmoins, d’autres groupes n’ont pas réussi à reproduire ces résultats
321-323. D’autre part, différents groupes ont montré qu’un modèle lésionnel de PD induit une prolifération cellulaire dans la SN mais sans différenciation dopaminergique 312, 313, 322, 323. Néanmoins certaines de ces cellules expriment la protéine NG2, un marqueur de précurseur dopaminergique. Lorsque ces cellules sont transplantées dans une zone neurogénique (le dentate gyrus de l’hippocampe), 20% d’entre elles se différencient en neurones alors que lorsqu’elles sont implantées dans la SN de rats sains, elles ne produisent que des cellules gliales 322, indiquant que les facteurs de l’environnement régional restreignent la différenciation de ces cellules.
Par ailleurs, un groupe a pu isoler des NPC provenant de tissu tégumentaire du mésencéphale et du rhombencéphale adulte 324 et a pu montrer une différenciation dopaminergique fonctionnelle in vitro à partir de ces cellules.
En utilisant l’agoniste aux récepteurs D3 de la dopamine, le 7-OH-DPAT, le groupe de Van Kampen montre qu’il augmente la neurogenèse dopaminergique dans la SN 325. Lorsque la 7-OH-DPAT est administrée à des animaux ayant subi une lésion dopaminergique, on observe une augmentation de la neurogenèse nigrale, mais aussi un bourgeonnement de fibres positives pour la TH dans le striatum. Cette augmentation de la neurogenèse est accompagnée d’une récupération fonctionnelle des animaux lésés 326. Néanmoins, la récupération et l’apparition de fibres TH dans le
striatum peuvent provenir de fibres dopaminergiques survivantes à la lésion qui n’était pas complète dans cette étude.
De nombreux groupes ont tenté en vain de stimuler à l’aide de composés pharmaceutiques la neurogenèse nigrale. De nombreux facteurs ont été testés, mais aucun n’a entraîné l’apparition de nouveaux neurones dopaminergiques dans la SN qu’elle soit lésée ou naïve. On a testé en infusion intra-cérébrale le GDNF 327, le TGFα 328, le BDNF, le PDGF 329 ou le LGF 330. La vision actuelle est qu’il n’y a pas ou très peu de neurogenèse dans la SN adulte des mammifères.
6.3 Approches thérapeutiques basées sur la neurogenèse endogène
Pour qu’une thérapie de la maladie de Parkinson basée sur la neurogenèse adulte soit efficace, elle doit réussir à recruter des cellules immatures en nombre suffisant, les voir se différencier en neurones dopaminergiques, s’intégrer au réseau neuronal et survivre. Plusieurs stratégies peuvent être développées pour atteindre ce but. On peut d’une part tenter de générer des neurones dopaminergiques dans le striatum soit à partir des progéniteurs de la SVZ, soit à partir des cellules striatales. D’autre part, il est peut-être possible de stimuler la prolifération cellulaire dans la SN et de différencier ces cellules en neurones dopaminergiques. Néanmoins, faire en sorte que ces neurones projettent leurs axones pour innerver le striatum est un problème majeur puisque ces connexions sont normalement établies lors du développement cérébral foetal. La meilleure stratégie thérapeutique n’est pas encore connue. La stimulation de la prolifération ou de la différenciation dopaminergique des progéniteurs pourrait se faire par un transfert de gènes local via des vecteurs de thérapie génique pour exprimer des facteurs de croissance ou des facteurs de transcription. De même, le transfert de gènes neurotrophiques dans le tissu environnant peut améliorer la survie cellulaire ou encourager la différenciation dopaminergique. Comme on ne sait pas si des facteurs intrinsèques ou extrinsèques seront nécessaires, voire une combinaison de plusieurs d’entre eux, des études minutieuses sur des modèles animaux de la PD sont nécessaires pour évaluer la faisabilité de telles stratégies.