La Zone Sous-Ventriculaire:

La neurogenèse adulte qui produit des nouveaux neurones dans le bulbe olfactif a pour origine la partie antérieure de la SVZ. Il s’agit d’une région de quelques cellules d’épaisseur située sous l’épendyme le long de la paroi latérale du ventricule latéral, appelée parfois zone sous-épendymaire. Lorsque l’on injecte des marqueurs vitaux ou des rétrovirus ³⁴⁷ dans cette région, on retrouve des neurones marqués dans le BO. Lorsqu’ils arrivent au BO, ces neurones immatures marqués se différencient en inter-neurones granulaires et dans une moindre mesure en neurones péri-glomérulaires^347-350. Les neuroblastes générés dans la SVZ migrent en direction du BO par un processus de migration tangentielle en chaîne le long d’une structure anatomique appelée le courant (flux) migratoire rostral 344, 347, 350-352. Lorsque les neuroblastes arrivent au BO, ils migrent de manière radiale pour s’intégrer dans le BO (fig. 3).

Figure 3 : Neurogenèse dans la zone ventriculaire. Les progéniteurs (cellules A, B et C) de la zone sous-ventriculaire (SVZ) sont adjacents aux cellules épendymaires (cellules E) et interagissent avec la lame basale qui s’étend à partir de la vasculature locale. Les nouveaux neurones migrent vers le bulbe olfactif (OB) par migration en chaîne en suivant le flux migratoire rostral (RMS). Les nouveaux neurones subissent une maturation morphologique et physiologique avant de s’intégrer comme neurones granulaires de la couche granulaire (GCL) ou comme neurones péri-glomérulaires (pas montrés dans cette figure) dans la zone glomérulaire (GL). Abréviations : Mi : couche de cellules mitrales ; EPL : couche externe plexiforme. Figure extraite de « Mechanisms and Functional Implications of Adult Neurogenesis » de Zhao C., Cell, 2008.

On a identifié par microscopie électronique trois grands types cellulaires présents dans la SVZ de la souris adulte ²⁵⁸.

i) des neuroblastes présentant les caractéristiques de cellules en migration appelées les cellules de type A. Il s’agit de cellules allongées, orientées dans le sens de la migration, avec un ou deux prolongements dirigés vers l’avant, précédemment décrites dans le RMS ³⁵². Ces cellules s’organisent

en chaînes de migration tangentielle, les neuroblastes s’appuyant les uns sur les autres pour migrer. Ces chaînes sont parallèles à la paroi de la SVZ, s’orientent dans un axe rostro-caudal et se rejoignent dans la partie antéro-dorsale de la SVZ pour former le RMS. Les cellules de type A expriment la forme polysialysée de la molécule d’adhésion cellulaire neurale (PSA-NCAM) exprimée par des neuroblastes en migration ^{353, 354}, la β-III-tubuline, un marqueur précoce de différenciation neuronale ^{355, 356} et la nestine, une protéine de filament intermédiaire marqueur de cellules souches neuroépithéliales ³⁵⁷. Ces neuroblastes en migration expriment également la doublecortine, elle aussi impliquée dans la migration cellulaire ³⁵⁸.

ii) des cellules de type glial exprimant la GFAP appelées cellules de type B qui entourent comme d’une gaine les chaînes de cellules A. Elles présentent les caractéristiques morphologiques des astrocytes, possédant entre autre de nombreux prolongements. Par ailleurs, ces cellules expriment faiblement la vimentine, un filament intermédiaire exprimé par les cellules précurseur ^359-361, les cellules gliales ³⁶² et certains neurones ³⁶³, mais aussi la nestine. Elles se subdivisent en cellules de type B1 et cellules de type B2 en fonction de leur structure cellulaire et de leur localisation. Les cellules de type B1 se situent juste sous la couche épendymaire et possèdent des prolongements formant une lame (lamina) couvrant la couche de cellules épendymaires du ventricule latéral. Elles sont similaires aux cellules de type B observées dans le RMS par Lois et ses collaborateurs ³⁵². Les cellules de type B2 sont situées entre la SVZ et le striatum adjacent. Elles sont plus petites et présentent au microscope électronique un cytoplasme plus clair que les cellules de type B1. Les deux types de cellules B sont impliqués dans la formation des « tubes » séparant les chaînes de neuroblastes du tissu adjacent.

iii) les cellules de type C, plus arrondies que les autres, sans projections, se présentant sous la forme de petits groupes de cellules adjacents aux chaînes de cellules de type A. Contrairement à celles-ci, les cellules de type C ne sont pas gainées par des cellules de type B même si des projections peuvent les couvrir. Les cellules de type C peuvent être en contact avec l’épendyme ou le striatum adjacent. On trouve ces cellules dans toute la SVZ mais pas dans le RMS. Par immunohistochimie, cette étude a pu montrer que les cellules de type C n’expriment pas la GFAP, la vimentine, PSA-NCAM et la β-III-tubuline mais sont positives pour la nestine. On peut néanmoins les identifier par l’expression du facteur de transcription Olig2 ³⁶⁴.

Les trois types cellulaires incorporent de la thymidine tritiée. Cependant les cellules de type C prolifèrent de manière plus active que les cellules A. Les cellules de type B sont celles qui semblent proliférer le plus lentement.

Différentes études ont montré que les cellules B sont les cellules souches de la SVZ et que les autres cellules du système sont leurs descendantes ^{259, 365, 366}. En effet, suite à une déplétion des cellules en prolifération rapide dans la SVZ, seules survivent les cellules B et suffisent pour repeupler la SVZ. Dans le temps, apparaissent d’abord les cellules C, puis les cellules A 259.

En utilisant les techniques d’animaux transgéniques et de « fate mapping », Merkle et ses collaborateurs ³⁶⁷ montrent que les cellules souches neurales adultes (cellules B) sont dérivées des cellules de la glie radiaire, le progéniteur primaire de la zone ventriculaire embryonnaire ^368-370. Ces cellules disparaissent peu de temps après la naissance en se transformant en astrocytes ^{371, 372} et en cellules épendymaires ³⁵⁰. Les cellules de glie radiaire ont leur soma dans la zone ventriculaire du cerveau fœtal où elles établissent un contact avec le ventricule et possèdent une projection basale qui s’étend à travers le parenchyme jusqu’à la surface du cerveau. En marquant par des techniques permettant le « fate mapping » les cellules de la glie radiaire de manière focale en fonction de leur localisation le long du ventricule ³⁷³, la même équipe a pu montrer que les différents types de neurones ajoutés au BO sont générés dans des sous régions de la SVZ spécifiques. Par transplantation hétérotopique de cellules souches marquées, ils ont pu démontrer que cette spécification est intrinsèque aux cellules et ne dépend pas de facteurs régionaux.

Une étude de la structure de l’épendyme ventriculaire et de la SVZ sous-jacente par microscopie confocale ³⁷⁴ montre que virtuellement toutes les cellules B1 possèdent un prolongement apical qui contacte le ventricule et présente un cilium court à ce pôle. Les cellules épendymaires s’organisent autour de ces pôles apicaux en structure en « roues à rayons » de manière à toucher un ou plusieurs regroupements de projections de cellules B occupant le centre de la structure (fig. 4). Cette organisation de l’épendyme est absent dans les régions non neurogéniques. Par ailleurs, les cellules B possèdent un prolongement basal fin et long qui s’oriente parallèlement à la surface du ventricule pour s’associer et envelopper les chaînes de migration de neuroblastes puis aller contacter un vaisseau sanguin par un « end foot ». Les cellules B1 présentent donc certaines des caractéristiques de la glie radiaire dont elles sont issues.

Figure 4 : Modèle tridimensionnel de la niche neurogénique de la zone sous-ventriculaire. Ce modèle montre l’organisation tridimensionnelle des cellules B1 (bleu foncé), B2 (bleu clair), C (vert), A (rouge) et épendymaire (brun). Les cellules B1 possèdent un long prolongement basal qui se termine sur un vaisseau sanguin (orange) et un pôle apical se terminant sur la surface ventriculaire. Il est intéressant de remarquer l’organisation en « roue à rayons » (brun clair et foncé) composée de cellules épendymaire entourant les surfaces apicales des cellules B1. Figure extraite de “Neural stem cells confer unique pinwheel architecture to the ventricular surface in neurogenic regions of the adult brain” de Mirzdeh Z., Cell Stem Cell, 2008.