La muscularis mucosae est composée de cellules musculaires lisses de petit diamètre sans réelle organisation. Elles diffèrent morphologiquement et histologiquement des cellules du détrusor. Le rôle exact de la muscularis mucosae n’est pas connu. Elle pourrait être impliquée dans les contractions spontanées d’échantillons de muqueuse urothéliale (153).
2.1.3.2 Activité myogénique détrusorienne spontanée
Pendant la phase de remplissage vésical, malgré l’absence d’influx parasympathique, la vessie développe un certain tonus lié au remplissage et présente également des contractions et relaxations locales non synchronisées. Ces contractions locales seraient causées par une activité contractile myogénique, favorisées par la libération de médiateurs d’origine neuronale et non neuronale (lamina propria, urothélium) (49)(154)(155). La présence d’une activité contractile spontanée des fibres musculaires lisses détrusoriennes a été démontrée (97) (154) (156).
L’activité contractile spontanée du myocyte isolé est précédée d’un potentiel d’action dépendant du calcium, et dont la fréquence et l’activité mécanique peut être augmenté par une l’ajout d’acétylcholine (157). Ces potentiels d’action spontanés ainsi que l’influx calcique et l’activité contractile feraient intervenir des canaux calciques de type L dans l’initiation de l’excitation spontanée des cellules détrusoriennes (158).
Cette activité contractile spontanée du myocyte peut se propager aux cellules adjacentes créant ainsi des « unités actives » ou « active unit » par le biais de communication intercellulaire (159). En effet l’administration d’un courant électrique à une cellule se propagent à ses voisines tout comme certaines teintures (160)(161). Les études de microscope électronique, d’ immunofluorescence et en western blot ont confirmé la présence de petites plaques jonctionnelles composées de connexines entre les myocytes humains (162)(163)(164)(165). Les connexines Cx45 et Cx43 seraient les plus représentées dans le tissu détrusorien humain (164)(166)(137) , mais la concentration de jonctions avec Cx43 seraient augmentées dans les biopsies vésicales chez les sujets avec hyperactivité détrusorienne et symptômes d’urgenturie (166) (167).
Page 45 sur 355
Les cellules interstitielles intradétrusoriennes seraient également impliquées dans la coordination des unités actives. Trois sortes de cellules interstitielles se distinguent au sein du détrusor (168)(169) : les interboundary ICC ICC-IB, adjacentes aux frontières des faisceaux musculaires, celles au sein des faisceaux (intra musculaires ICC-IM) et celles dans le tissu conjonctif entre les faisceaux inter bundles ICC. Certaines sont très proches des nerfs intra muraux. Certains auteurs supposent que les ICC intradétrusoriennes seraient impliquées dans la genèse de l’activité contractile détrusorienne pendant le remplissage vésicale (signal Ca2+ spontané) et de l’activité contractile mictionnelle d’origine parasympathique via des signaux par ACh, contribuant à la coordination de l’activité des unités contractiles induite par les nerfs efférents. Mais ces hypothèses ne sont pas encore confirmées (136) Mc Closkey et certains auteurs suggèrent plutôt que ce rôle de pace maker reviendrait comme mentionné auparavant aux cellules interstitielles sous urothéliales aux caractéristiques histochimiques différentes.
Le réseau nerveux intravésical est très développé et de nombreux récepteurs sensitifs et types de fibres sensitives ont été identifiés au sein même du détrusor. Zagorodnyuk et al. (170)(171) distinguent notamment plusieurs classes fonctionnelles de neurones sensitifs vésicaux chez le cobaye :
- Fibres sensibles à l’étirement, avec des mécanorécepteurs musculaires et musculaires- muqueuses
- des fibres non sensibles à l’étirement mécanorécepteurs muqueux et chémorécepteurs
Les récepteurs musculaires se comporteraient comme des récepteurs à tension en série activé à un seuil bas, et leur activité serait indépendante de la présence de la muqueuse vésicale.
Les récepteurs de la musculaire muqueuse pourraient être activés par l’étirement, par l’application de solutés hypertoniques sur la muqueuse et par le toucher de la muqueuse vésicale par des filaments de Von Frey.
Certaines de ces fibres afférentes présentent une activité lors des contractions spontanées musculaires. Mc McCarthy (172) a démontré chez la souris blessée médullaire, que des contractions spontanées détrusoriennes de large amplitude génèrent une activité électrique afférente. Andersson (97) pose l’hypothèse que certaines de ces fibres afférentes comme les mécanorécepteurs et les récepteurs
Page 46 sur 355
musculaires-muqueuses puissent être activées par l’activité contractile spontanée détrusorienne et impliquées dans le signal afférent de la phase de remplissage
2.1.3.3 Récepteurs urothéliaux et neuromédiateurs
Les récepteurs urothéliaux sont nombreux et leur rôle dans la sensibilité vésicale est de plus en plus souligné.
2.1.3.3.1 Récepteurs cholinergiques 2.1.3.3.1.1 Récepteurs muscariniques
L’ensemble des récepteurs muscariniques M1 à M5 sont exprimés au niveau de l’urothélium (173). Les récepteurs M1 sont plus retrouvés au niveau des cellules basales, les M2 sur les cellules parapluies, M3 et M4 sont exprimés sur l’ensemble de l’urothélium et M5 aurait un gradient décroissant de la lumière vers les cellules basales (174). Au niveau de la lamina propria, les récepteurs muscariniques seraient uniquement présents au niveau des cellules interstitielles sous urothéliales (175)(176). Le ligand principal des récepteurs muscariniques est l’acétylcholine. Les récepteurs M2 et M4 sont couplés à des protéines G inhibitrices et inhibent l’adényl-cyclase, ils sont également responsables de l'ouverture de canaux potassium créant une hyperpolarisation de la membrane. M1, M3 et M5 sont couplés aux protéines Gq/11 et activent une phospholipase C (PLC) qui déclenchent différentes voies de signalisation. Les cellules urothéliales expriment l’ensemble de la machinerie nécessaire à la synthèse et la libération d’acétylcholine (ACh) (177)(174)(175)(141).
Si le rôle des récepteurs muscariniques dans la contraction des fibres musculaires du détrusor est bien connu, leur rôle au niveau de l’urothélium l’est moins mais a été récemment étudié sur des préparations de cellules urothéliales, des bandes urothélium / lamina propria et des préparations urothélium/lamina propria/détrusor. Les résultats divergent rendant compte de la multiplicité des interactions.
Sui et al. (178) ont démontré récemment que l’activation des récepteurs M2 au niveau urothélial entraîne une libération d’ATP urothéliale. Selon Young et al. la libération urothéliale d’ATP liée à l’étirement diminue en cas d’exposition des cellules urothéliales à des antagonistes des récepteurs muscariniques (179). Moro et al.(176) démontrent que l’activité contractile spontanée de préparations urothélium /Lamina
Page 47 sur 355
propria est augmentée après étirement, après ajout de carbachol, un agoniste muscarinique, et diminué après exposition à un antagoniste spécifique de M3.
M5 est surexprimé au niveau urothélial chez les rats présentant une cystite induite par cyclophosphamide (modèle animal de cystite interstitielle) (180). Selon Andersson et al. (181) dans ce même modèle animal, la contractilité détrusorienne au carbachol serait diminuée probablement par le biais de la libération d’un agent relaxant le NO lors de la stimulation de certains récepteurs muscariniques probablement non M1 et non M3. D’autres études retrouvent également que la signalisation cholinergique serait impliqué dans la libération par l’urothélium de facteurs non encore identifiés qui diminueraient la contractilité détrusorienne (182) (183). En revanche selon Ikeda et al. l’activation des récepteurs muscariniques et nicotiniques urothéliaux augmenterait la contractilité intrinsèque du détrusor et l’activité des fibres afférentes sous urothéliales (143). Yu et al. (184) ont confirmé également que la stimulation par un agoniste des récepteurs muscariniques sur des préparations isolées vessie / nerfs augmentait d’une part l’activité phasique contractile vésicale liée à la distension vésicale et l’activité des fibres afférentes vésicale notamment sensible à la capsaicine probablement via un mécanisme impliquant l’ATP et les récepteurs PGE2. Ijima et al.(185) ont montré également que l’administration de darifenacine, un antagoniste de M3, diminue l’activité des fibres afférentes A delta et C durant le remplissage vésical. Les récepteurs muscariniques urothéliaux seraient donc impliqués dans la transmission du message afférent.
Il est vraisemblable que cette voie de signalisation ait à la fois un rôle facilitateur et d’inhibition selon les types de récepteurs afin de permettre une autorégulation.
2.1.3.3.1.2 Les récepteurs nicotiniques
La famille des récepteurs nicotiniques comprend au moins 17 sous-unités différentes composant des homo- ou hétéro-pentamères. La composition des sous-unités détermine leurs caractéristiques comme l’affinité au ligand, la perméabilité aux cations. La majorité des études ont été réalisées chez l’animal. Plusieurs sous unités ont pu être identifiées par l’expression de leur ARNm au sein de l’urothélium de rats (186). Leur activation par l’acétylcholine entraîne un flux transmembranaire de K+, Na+ et Ca2+. Leur rôle au sein de l’urothélium est moins connu. Chez l’homme la
Page 48 sur 355
présence d’ARN messager des sous unités α3, α5, β3 et β4 des récepteurs nicotiniques a été rapportée au niveau urothélial (187). Les récepteurs nicotiniques sont également retrouvés au niveau de fibres afférentes vésicales chez la souris (188). Chez le rat, la stimulation de récepteurs nicotiniques α7 inhiberait le reflexe mictionnel tandis que la stimulation de récepteurs α3 l’exciterait (189) . De même la stimulation de récepteurs à α7 inhibe la relaxation d’ATP alors que la stimulation d’α3 augmente ou diminue la libération d’ATP en fonction de la concentration de l’agoniste. Ces mécanismes feraient intervenir des voies de signalisations différentes (190). Selon Yamaguchi et al. (187) la libération d’acétylcholine secondaire à l’étirement des cellules urothéliales activerait des récepteurs nicotiniques urothéliaux qui à leur tour entraîneraient la libération d’ATP, qui activerait d’une part les récepteurs P2X3 sur les fibres nerveuses afférentes et d’autre part les récepteurs P2Y sur les myofibroblastes suburothéliaux.
2.1.3.3.2 Récepteurs adrénergiques
Les récepteurs adrénergiques sont des récepteurs couplés à des protéines G dont les ligands sont l’adrénaline et la noradrénaline. En fonction des sous-unités qui les composent, de leurs affinités à d’autres ligands et d’actions différentes, plusieurs types de récepteurs adrénergiques sont identifiés.
2.1.3.3.2.1 Récepteurs α- adrénergiques
Le rôle des récepteurs adrénergiques est bien connu au niveau urétral mais moins au niveau urothélial. L’ARNm des récepteurs α-1A adrénergiques a été identifié au niveau urothélial (191) (192), la présence d’α-1D récepteur a également été confirmé (192). La libération de catécholamines par les nerfs proches de l’urothélium ou des nerfs péri-vasculaires, activerait les récepteurs adrénergiques et faciliterait le reflexe mictionnel par la libération de médiateurs comme l’ATP (122). Selon Moro et al., sur des bandelettes d’urothélium et lamina propria, tous les sous-types de récepteurs seraient représentés, les plus présents seraient les récepteurs adrénergiques α-1A,
α-1B et β2 (193). La stimulation des récepteurs α-1A/L augmenterait le tonus basal et les contractions phasiques spontanées des bandelettes urothélium/ lamina propria. Kurizaki et al. (194) ont démontré chez des hommes souffrant de troubles fonctionnels
Page 49 sur 355
du bas appareil en rapport avec une HBP une relation entre l’expression de l’ARNm des récepteurs α-1D au niveau de la muqueuse vésicale et les résultats urodynamiques de la phase de remplissage, ce qui suggèrent d’après les auteurs, un rôle des récepteurs α-1D dans les sensations vésicales.
2.1.3.3.2.2 Les récepteurs β adrénergiques
La présence de récepteurs β1 β2 et β3 adrénergiques fonctionnels au niveau de l’urothélium humain a été confirmée (195) mais aussi au niveau du détrusor, des cellules sous urothéliales ressemblant aux myofibroblastes, des cellules ganglionnaires intra murales et des cellules de Schwann des nerfs intra muraux (196). Si la stimulation des récepteurs β3 au niveau du détrusor entraîne une relaxation de celui-ci, le rôle des récepteurs au niveau urothélial est moins clair.
En effet, Birder et al (197) démontre que la stimulation des récepteurs β- adrénergiques active la voie de l’adényl-cyclase et entraîne l’augmentation du calcium intracellulaire qui entraînerait à son tour la synthèse et la libération de NO. Selon Moro et al (193) sur des bandelettes urothélium/lamina propria, la stimulation des récepteurs
β-adrénergiques diminuerait le tonus basal et l’activité contractile phasique spontanée. Pour Masunaga et al.(198) les récepteurs urothéliaux β3 adrénergiques libèreraient un facteur inhibiteur d’origine urothéliale qui inhiberait l’activité contractile détrusorienne. Mais Otsuka et al. (199) démontre que la présence de l’urothélium sur des échantillons de vessie diminue la relaxation des fibres musculaires lisses détrusoriennes induite par un β3 agoniste. Ces résultats suggèrent donc que les récepteurs β adrénergiques urothéliaux entraîneraient également la libération d’un facteur non déterminé (mais non NO) qui diminuerait l’effet de relaxation du détrusor induite par les récepteurs β3 détrusoriens. Il semble donc encore exister des voies d’autorégulation.
Par ailleurs l’activation systémique des récepteurs β3 adrénergiques par l’administration d’un agoniste sélectif inhiberait l’activité mécano-sensible des fibres afférentes A delta et l’hyperactivité des fibres C induite par PGE2 (200).
Page 50 sur 355