Mod` eles ` a effets al´ eatoires partag´ es

D´efinition et notations

Le mod`ele `a effets al´eatoires partag´es (ou shared random-effect model) est le mod`ele classiquement utilis´e. Son principe est de supposer que les effets al´eatoires caract´erisant l’´evolution d’un marqueur interviennent dans le mod`ele pour la survenue de l’´ev´enement (Wulfsohn et Tsiatis, 1997; Henderson et al., 2000). La densit´e conjointe de Y_i et T_i peut donc ˆetre d´evelopp´ee ainsi :

f (Y_i, T_i) = Z

f (Y_i|u_i)f (T_i|u_i)f (u_i)du_i

o`u u_i est un vecteur d’effets al´eatoires d´efinissant le lien entre marqueur et d´elai de sur-venue de l’´ev´enement.

L’´evolution du marqueur Y_i est d´efinie par un mod`ele lin´eaire mixte (cf. section 2.2.1). On note Y_ij la mesure du sujet i, i = 1, ..., N , au temps t_ij, j = 1, ..., n_i, avec Y_i⁰ = (Y_ij)_j=1,...,ni d´efinie comme suit :

Y_i = X_1iβ + Z_iu_i+ _i

o`u X1iet Zi sont les matrices de variables explicatives respectivement associ´ees aux effets fixes β et aux effets al´eatoires gaussiens u_i ∼ N (0, G).

Le risque de survenue d’un ´ev´enement est classiquement ´etudi´e `a l’aide d’un mod`ele des risques proportionnels (cf. section 2.1.1). On note T^∗ le d´elai de survenue de l’´ev´enement et T = min(T^∗, C) o`u C est le temps de censure et δ =1{T∗<C} est la variable indicatrice de l’´ev´enement. Le risque instantan´e d’´ev´enement est donc d´efini ainsi :

α(t|X_2i; u_i) = α⁰(t)exp(X_2iλ + g(u_i, t)ζ)

o`u α0(t) est le risque de base, X<sub>2i</sub> est un vecteur de variables explicatives associ´e au vec-teur de param`etres de r´egression λ et ζ est le vecteur de param`etres associant le marqueur et le risque de survenue de l’´ev´enement par l’interm´ediaire des effets al´eatoires communs. Il est `a noter que si ζ est nul, le risque de survenue de l’´ev´enement est ind´ependant de l’´evolution du marqueur. La fonction g caract´erise la forme de d´ependance sur les effets al´eatoires. Il s’agit souvent d’une combinaison lin´eaire des effets al´eatoires. Un exemple assez fr´equent est d’utiliser la valeur de l’esp´erance du marqueur au temps courant t, E(Yi|ui) = Xiβ + Ziui tel que le proposent Wulfsohn et Tsiatis (1997) ou encore Law et al. (2002). Une autre id´ee est de faire d´ependre le risque de survenue de l’´ev´enement d’une caract´eristique de l’´evolution du marqueur telle que la pente d’´evolution (Yu et al., 2008).

Estimation

Une hypoth`ese majeure est faite et permet d’´ecrire la distribution conjointe du mar-queur et de l’´ev´enement : il s’agit de l’ind´ependance conditionnelle du marqueur et de l’´ev´enement sachant les effets al´eatoires u.

La vraisemblance du mod`ele peut alors s’´ecrire : L(θ; Y, T, δ) = N Y i=1 Z f (Yi|ui; θ)α(Ti|ui; θ)<sup>δ</sup>S(Ti|ui; θ)f (ui; θ)dui (2.8) o`u f (Yi|ui) est une densit´e multivari´ee normale d’esp´erance E(Yi|ui) = Xiβ + Ziui et de variance σ2I_ni. Certaines approches consid`erent l’´evolution du marqueur comme d´efinie de mani`ere non param´etrique, `a l’aide de fonctions splines (Ding et Wang, 2008). Le risque α(t) peut ˆetre d´efini param´etriquement (Henderson et al., 2000) ou non param´etriquement (Wulfsohn et Tsiatis, 1997).

La vraisemblance des mod`eles `a effets al´eatoires partag´es comporte des int´egrales mul-tiples sans solution analytique. La maximisation de la vraisemblance doit donc se faire en

2.3 : Mod`eles conjoints 75

approximant ces int´egrales par calcul num´erique. Une solution envisageable est l’approxi-mation par quadrature de Gauss. Dans de nombreux travaux, l’algorithme classiquement utilis´e est pour la maximisation de la vraisemblance est l’algorithme EM (Wulfsohn et Tsiatis, 1997; Henderson et al., 2000; Lin et al., 2002b). Certains auteurs ont propos´e des approches bay´esiennes (Xu et Zeger, 2001; Brown et al., 2005; Chi et Ibrahim, 2006).

Extensions

Des extensions de ce mod`ele ont concern´e la mod´elisation de donn´ees longitudinales multivari´ees conjointement `a la survenue d’un ´ev´enement. Lin et al. (2002b) ont ainsi cherch´e `a caract´eriser les interactions entre plusieurs marqueurs longitudinaux et l’´ev´ ene-ment ainsi que les interactions entre les marqueurs `a l’aide d’un mod`ele conjoint pour la survenue d’un temps d’´ev´enement et des variables longitudinales multivari´ees. Le risque de survenue de l’´ev´enement est mod´elis´e par un mod`ele `a fragilit´e semi-param´etrique. Ce risque est ´egalement suppos´e d´ependre des valeurs courantes des diff´erents marqueurs ainsi que de leur interaction avec des variables explicatives. Dans le contexte de l’infection par le VIH, Brown et al. (2005) se sont int´eress´es `a l’´evolution conjointe de la charge virale et du taux de cellules CD4 en association avec le risque de survenue du stade SIDA ou du d´ec`es. Par ailleurs, ils proposent un assouplissement de la mod´elisation des marqueurs par une m´ethode non-param´etrique `a base de splines. Thi´ebaut et al. (2005) ont d´evelopp´e un mod`ele lin´eaire mixte bivari´e pour d´ecrire l’´evolution de la charge virale et des cellules CD4 en consid´erant conjointement le risque de sortie d’´etude informative. Xu et Zeger (2001) ont propos´e une mod´elisation conjointe de donn´ees longitudinales multivari´ees dans une approche `a processus latent. Ils illustrent l’int´erˆet de prendre en consid´eration l’infor-mation issue de plusieurs marqueurs longitudinaux d’un mˆeme processus pour ´evaluer le risque de survenue d’un ´evenement. Le travail de Henderson et al. (2002) asseoit d’ailleurs cette notion de validation de marqueurs longitudinaux comme marqueurs de substitution, ces marqueurs pouvant ˆetre utilis´es pour pr´edire le risque de d’´ev´enement. Par ailleurs, Roy et Lin (2002) ont propos´e une extension de leur approche `a variables latentes pour ´etudier conjointement le risque de sortie d’´etude.

Quelques travaux ont concern´e la mod´elisation conjointe de plusieurs ´ev´enements. Chi et Ibrahim (2006) mod´elisent conjointement plusieurs marqueurs d’´evolution ind´ependants

entre eux et leur association avec deux ´ev´enements corr´el´es. Elashoff et al. (2008) ´etendent le travail propos´e par Henderson et al. (2000). L’originalit´e repose sur le fait qu’ils mod´ e-lisent la survenue de risques comp´etitifs conjointement `a l’´evolution d’un marqueur.

Limites

L’une des limites des mod`eles de s´election r´eside dans les difficult´es de calcul num´erique de ces int´egrales (Henderson et al., 2000; Roy et Lin, 2002) auxquelles sont associ´ees des difficult´es de convergence et qui sont accentu´ees lorsqu’on consid`ere conjointement plusieurs marqueurs (cf. section 2.2.3). De plus, le lien entre le processus d’´evolution et la survenue d’un ´ev´enement se fait par l’interm´ediaire d’effets al´eatoires communs d´efinis par une hypoth`ese de normalit´e. Cette association peut ˆetre difficile `a interpr´eter.

L’approche par mod`ele de m´elange d´evelopp´ee par Muth´en et Shedden (1999) fournit une alternative s´eduisante aux mod`eles `a effets al´eatoires partag´es. Tout d’abord, comme les mod`eles de m´elange classiques, les fonctions de vraisemblance ont des expressions ana-lytiques. Le calcul du maximum de vraisemblance est donc plus simple. De plus, l’hypo-th`ese de normalit´e des effets al´eatoires est lev´ee en supposant un m´elange de distribution. Enfin, cette approche donne des outils d’interpr´etations plus intuitifs : diff´erents profils de risques pour l’´ev´en´ement sont associ´es `a diff´erents profils d’´evolution du marqueur.