Application au vieillissement cognitif

A partir des donn´ees de la cohorte Paquid, plusieurs travaux en analyse de survie ont ´et´e r´ealis´es dans le contexte du vieillissement c´er´ebral normal et pathologique des personnes ˆag´ees. La fonction de risque instantan´e de survenue d’une d´emence peut ˆetre interpr´et´ee comme l’incidence de la d´emence en fonction de l’ˆage.

Une premi`ere approche a ´et´e d’utiliser une m´ethode `a noyaux pour obtenir un es-timateur de la fonction de risque lisse `a partir de l’estimation obtenue par une version corrig´ee de la m´ethode de Turnbull, celle-ci ne fournissant pas directement d’estimation de la fonction de risque (Commenges et al., 1998). La m´ethode de Turnbull consiste `a caract´eriser un intervalle C (r´eunion d’intervalles disjoints) en dehors duquel l’estimateur non param´etrique du maximum de vraisemblance de la fonction de survie est constant, puis `a chercher parmi les fonctions de survie constantes par morceaux en dehors de C celle qui maximise la vraisemblance.

Joly et al. (1999) ont propos´e une seconde approche non-param´etrique pour estimer directement une fonction de risque lisse dans un mod`ele `a risques proportionnels avec donn´ees tronqu´ees `a gauche et censur´ees par intervalle. Cette approche, impl´ement´ee

dans le programme PHMPL, est bas´ee sur la vraisemblance p´enalis´ee (Joly et al., 1998). L’estimation de l’incidence sugg`ere que les hommes ont un risque de d´emence plus ´elev´e que les femmes dans les ˆages les moins avanc´es et que, apr`es 75 ans, les femmes ont un risque sup´erieur `a celui des hommes. Cette approche par vraisemblance p´enalis´ee de l’estimation de la fonction de risque a par la suite ´et´e ´etendue `a des mod`eles `a fragilit´e pour donn´ees group´ees (Rondeau et al., 2003) : elle n’a pas montr´e d’h´et´erog´en´eit´e g´eographique significative du risque de d´emence entre les diff´erentes communes de la cohorte Paquid.

Dans le contexte du vieillissement des personnes ˆag´ees, l’un des probl`emes est la r´ educ-tion des capacit´es fonctionnelles, ´evalu´ee en terme d’incapacit´e ou de d´ependance. L’´etude du processus d’´evolution de l’autonomie fonctionnelle des personnes ˆag´ees en fonction de la progression et de la r´ecup´eration `a travers diff´erents stades d’incapacit´e croissante a ´et´e r´ealis´ee `a partir des donn´ees de la cohorte Paquid. Un mod`ele `a 5 ´etats a ´et´e d´efini avec 4 ´etats transitoires et r´eversibles repr´esentant les niveaux d’incapacit´e et un ´etat absorbant caract´erisant le d´ec`es (Barberger-Gateau et al., 2004). Le processus d’´evolution vers l’incapacit´e ou le d´ec`es est un processus de Markov non-homog`ene avec des intensit´es de transitions constantes par morceaux pour lequel Alioum et Commenges (2001) ont d´ e-velopp´e un progamme appel´e MKVPCI. L’´etude de l’effet de covariables dans le mod`ele a permis de clarifier le rˆole de certains facteurs individuels sur l’´evolution de l’incapacit´e et la mortalit´e (Alioum et al., 2004). L’implication de la d´emence sur le processus d’´ evolu-tion de l’incapacit´e montre un impact consid´erable sur le processus de perte d’autonomie fonctionnelle du sujet ˆag´e. Les sujets d´ements ont un risque plus ´elev´e d’´evolution vers des stades d’incapacit´es mod´er´ees et s´ev`eres (Barberger-Gateau et al., 2004).

Un travail sur la prise en compte de la mortalit´e dans l’´etude du vieillissement cognitif a ´et´e r´ealis´e d’abord avec un mod`ele progressif `a 3 ´etats pour donn´ees tronqu´ees `a gauche (Helmer et al., 2001) puis `a l’aide d’un mod`ele “Illness-death” semi-param´etrique estim´e par vraisemblance p´enalis´ee. L’objectif ´etait d’´etudier l’incidence de la d´emence chez les sujets ˆag´es en prenant en compte la mortalit´e de ces sujets (Joly et al., 2002) puisqu’il peut y avoir une sous-estimation de l’incidence en utilisant un mod`ele de survie simple en raison de la censure par intervalle. Cela a permis de v´erifier que la diff´erence observ´ee entre les risques de d´emence des femmes et des hommes n’´etait pas li´ee `a un risque de d´ec`es diff´erent. Cependant, le croisement entre les risques instantan´es de d´emence, estim´e

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a 75 ans par l’analyse de survie simple, a lieu un peu plus tardivement, vers 80 ans, et les incidences sont plus ´elev´ees que celles obtenues auparavant. Le mod`ele consid´er´e est un mod`ele de Markov non-homog`ene avec l’ˆage comme temps de base. Deux processus sont mod´elis´es dans ce mod`ele : le processus d’apparition d’une d´emence qui est continu mais observ´e en temps discret et le processus de d´ec`es qui est observ´e en temps continu. La transition de l’´etat 0 `a l’´etat 1 est censur´ee par intervalle ou `a droite et les transitions vers l’´etat 2 sont observ´ees ou censur´ees `a droite. Pour la d´emence, les sujets sont observ´es `a des visites suppos´ees ind´ependantes de l’´etat o`u se trouve le sujet. Ce mod`ele “Illness-death” permet ´egalement d’´evaluer le surrisque de d´ec`es des sujets d´ements.

Un mod`ele de Markov non-homog`ene (Commenges et Joly, 2004) `a 5 ´etats (non-d´ement vivant `a domicile, d´ement vivant `a domicile, non-d´ement vivant en institution, d´ement vivant en institution et d´ec´ed´e) a ´et´e propos´e pour estimer le risque d’entr´ee en institution des sujets d´ements et non-d´ements dans la cohorte Paquid.

D’autres travaux ont ´egalement port´e sur l’´etude du vieillissement cognitif des per-sonnes ˆag´ees `a partir de donn´ees d’autres ´etudes ´epid´emiologiques et utilisant des m´ e-thodes d’analyse de survie complexe.

Ripatti et al. (2003) ont propos´e un mod`ele “Illness-death” pour ´etudier conjointement le risque de survenue d’une d´emence et du d´ec`es. La particularit´e de ce mod`ele est l’in-clusion d’une composante de fragilit´e permettant de consid´erer une h´et´erog´en´eit´e latente au sein de la population. Ce mod`ele est l’extension naturelle des mod`eles `a fragilit´e au contexte des mod`eles multi-´etats.

Salazar et al. (2007) ont ´etudi´e le risque de transition vers la d´emence et/ou le d´ec`es `

a l’aide d’un mod`ele multi-´etats. Le mod`ele mis en oeuvre contient 2 ´etats absorbants (d´ement, d´ec´ed´e) et 3 ´etats transitoires (sain, MCI amn´esique, MCI non amn´esique). Le mod`ele est un mod`ele de Markov homog`ene et il permet de mod´eliser l’´evolution progres-sive d’un sujet ˆag´e vers un stade s´ev`ere de d´et´erioration cognitive (d´emence ou d´ec`es) en tenant compte d’´eventuelles transitions vers les ´etats MCI (amn´esique, non amn´esique). En revanche, ce mod`ele ne permet pas de prendre en consid´eration le surrisque de d´ e-c`es des sujets d´ements, ces deux ´ev´enements ´etant en concurrence. De plus, l’hypoth`ese d’homog´en´eit´e des probabilit´es de transition entre les ´etats m´eriterait d’ˆetre assouplie.

d´emence conjointement au risque de survenue du d´ec`es `a l’aide d’un mod`ele “Illness-death” avec des intensit´es de transition entre les ´etats constantes par morceaux : le mod`ele d´evelopp´e est un mod`ele markovien non-homog`ene. Il a compar´e l’hypoth`ese param´etrique d’intensit´es de transition constantes par morceaux avec des intensit´es d´ependantes de loi de Weibull. Enfin, Van Den Hout et al. (2009) ont ´etendu cette approche au contexte des processus de Markov cach´e.