Limites de l’approche et perspectives

Hypoth`eses param´etriques

Une premi`ere limite concerne les hypoth`eses param´etriques du mod`ele. Bien que nous ayons montr´e l’ad´equation de certaines d’entre elles, d’autres m´eriteraient d’ˆetre reconsi-d´er´ees. Les fonctions de risque de base pourraient ˆetre mod´elis´ees par des approches non param´etriques `a base de splines. La contrepartie serait un alourdissement de la m´ethode d’estimation. C’est pourquoi une approche semi-nonparam´etrique (Gallant et Nychka, 1987) serait probablement un bon compromis, en particulier, en ce qui concerne l’intensit´e de transition vers l’´etat pr´e-diagnostique pour laquelle nous n’avons aucune observation, ce qui rend l’´etude d’ad´equation d’une transition param´etrique d´elicate.

4.6 : Conclusion 193

effets al´eatoires de l’´evolution ui n’est pas prouv´ee. Mais de pr´ec´edentes analyses ont mon-tr´e qu’une d´ependance entre ces deux entit´es entrainaient des probl`emes de convergence (Jacqmin-Gadda et al., 2006).

L’application du mod`ele ajust´e aux donn´ees de la cohorte Paquid montre que les hypo-th`eses de risques proportionnels ne sont pas ad´equates pour ´etudier l’influence du niveau d’´etudes. Des modifications peu coˆuteuses peuvent ˆetre effectu´ees telles que la stratifi-cation du risque de d´emence selon le niveau d’´etudes ou l’ajout d’une interaction entre niveau cognitif courant et niveau d’´etudes pour le risque de d´ec`es. Ces deux am´eliorations permettraient notamment de reconsid´erer le mod`ele ajust´e et offriraient ainsi la possibilit´e de tester l’impact du niveau d’´etudes sur les diff´erentes phases du processus de vieillisse-ment cognitif.

Aspect num´erique

Une autre faiblesse de ce mod`ele porte sur la complexit´e de sa vraisemblance. En effet, l’int´erˆet de cette approche conjointe r´eside dans le lien entre les diff´erents sous-mod`eles. Or, dans notre approche, ce lien se fait par l’interm´ediaire de l’ˆage d’entr´ee dans la phase pr´e-diagnostique ainsi que par les effets al´eatoires d´efinissant l’´evolution cognitive. Les ef-fets al´eatoires g´en`erent des int´egrales multiples dans la fonction de vraisemblance que l’on calcule num´eriquement. Le calcul du maximum de vraisemblance est donc extrˆemement coˆuteux en temps et conduit en pratique `a limiter le nombre d’effets al´eatoires individuels.

Nous avons ´evalu´e les propri´et´es des estimations du maximum de vraisemblance obte-nues par l’algorithme de Marquardt. Nous avons pr´ef´er´e un algorithme de type Newton-Raphson pour ses qualit´es en terme de robustesse (peu de probl`eme de convergence, cri-t`eres d’arrˆet stricts), de temps de calculs et de disponibilit´e imm´ediate des variances des param`etres, en comparaison `a des m´ethodes bay´esiennes notamment. Toutefois, au vu de la complexit´e de la vraisemblance et des temps de calculs observ´es, il pourrait ˆetre int´ eres-sant de se tourner vers d’autres algorithmes d’optimisation comme l’algorithme MCMC qui autoriserait une plus grande marge de manoeuvre dans l’ajout d’effets al´eatoires pour assouplir la mod´elisation.

Approfondissement de l’´etude du biais li´e au d´ec`es

L’´etude de simulations que nous avons r´ealis´ee porte notamment sur l’aptitude de notre approche `a corriger les biais li´es `a la censure informative dˆue au d´ec`es. Il serait int´eressant de prolonger cette ´etude afin d’´evaluer l’importance de ces biais pour les param`etres de r´egression mesurant l’association avec des covariables.

Par ailleurs, les r´esultats montrent que le biais sur l’esp´erance du d´elai de survenue d’une d´emence est relativement faible (environ 10%) mˆeme lorsque l’´echantillon simul´e comporte une proportion importante de cas de d´emences non observ´es (environ 35% de cas non observ´es car le d´ec`es est survenu avant la visite suivant l’apparition de la d´ e-mence). Notre hypoth`ese est que ce biais est faible en raison de la mod´elisation conjointe de l’´evolution d’un test cognitif. Les mesures r´ep´et´ees du test apportent de l’information sur le risque de d´emence du patient entre sa derni`ere visite et son d´ec`es. Il serait int´ eres-sant de comparer ce biais `a celui que l’on observerait pour un simple mod`ele de survie pour la d´emence.

Estimation des variances des fonctions d’int´erˆet

Dans les simulations effectu´ees, nous avons calcul´e les variances des fonctions d’int´erˆet (esp´erances de l’ˆage `a l’entr´ee dans l’´etat latent, du d´elai de survenue d’une d´emence et des pentes d’´evolution) `a l’aide de la “delta-method”. La construction d’intervalles de confiance issus du calcul de ces variances repose sur une hypoth`ese de normalit´e des estimateurs de ces fonctions d’int´erˆet qui n’est pas prouv´ee. Dans l’application, nous avons donc opt´e pour l’estimation d’intervalles de confiance par une technique de Bootstrap param´etrique. Celle-ci fournit une variance bootstrap´ee de ces fonctions qui semble plus faible que celles calcul´ees par “delta-method”. Une variance trop importante des param`etres d´efinissant la fonction d’int´erˆet peut rendre non valide l’utilisation de la “delta-method” qui repose sur une approximation effectu´ee au voisinage des param`etres. La m´ethode par Bootstrap param´etrique pour l’estimation d’intervalles de confiance nous paraˆıt plus fiable car elle ne repose ni sur une hypoth`ese de normalit´e, ni sur une approximation. Pour confirmer cette hypoth`ese, nous pourrions conduire une ´etude de simulations compl´ementaires pour comparer la “delta-method” et le Bootstrap param´etrique pour le calcul des intervalles de confiance des fonctions d’int´erˆet `a partir de diff´erentes valeurs des variances des

para-4.6 : Conclusion 195

m`etres de d´epart.

Test de l’existence de l’´etat latent

La formulation actuelle du mod`ele suppose l’existence d’une phase de d´eclin acc´el´er´ee pour la totalit´e des sujets. Les sujets peuvent toutefois sortir de l’´etude ou d´ec´eder avant la survenue de cet ´etat pr´e-diagnostique. Or, selon les caract´eristiques des sujets ou selon la dimension cognitive ´etudi´ee, l’hypoth`ese d’une acc´el´eration syst´ematique du d´eclin est peut-ˆetre trop forte. Il est r´ealiste de penser que certains sujets ne sont pas `a risque de transiter vers l’´etat pr´e-diagnostique ou que certaines dimensions cognitives ne pr´esentent pas d’acc´el´eration du d´eclin avant la d´emence. Il serait donc tr`es int´eressant d’un point de vue ´epid´emiologique de pouvoir tester l’existence de cet ´etat pr´e-diagnostique. Cependant, cela requiert une flexibilit´e plus importante du mod`ele avec une d´ependance du risque de d´emence sur l’´evolution des tests psychom´etriques qui ne passe pas uniquement au travers de l’ˆage d’entr´ee dans la phase pr´e-diagnostique. Cela se traduirait par une complexifica-tion du mod`ele, limit´ee par des difficult´es d’ordre num´erique.

Autres applications

L’approche propos´ee permet de traiter conjointement l’´evolution d’un processus ca-ract´eris´e par des mesures r´ep´et´ees d’un marqueur quantitatif et la survenue de deux ´ev´ e-nements semi-comp´etitifs. Le travail que nous avons effectu´e montre l’int´erˆet de cette approche pour la mod´elisation du d´eclin cognitif. Elle pourrait ˆetre appliqu´ee `a d’autres pathologies. Par exemple, dans la surveillance du cancer de la prostate, on constate une diminution marqu´ee du marqueur de PSA (Prostate Specific Antigen) apr`es l’arrˆet d’un traitement, suivie d’une stabilisation ou d’une augmentation progressive caract´erisant une possible rechute. Le mod`ele propos´e pourrait servir `a ´etudier cette ´evolution en deux phases et le risque de rechute en mod´elisant conjointement l’´evolution bi-phasique, le risque de rechute et le risque de d´ec`es. Il serait alors possible d’estimer l’influence de la pente dans la seconde phase sur le risque de rechute tout en tenant compte de la survenue du d´ec`es. Dans l’infection par le VIH, le mod`ele propos´e pourrait permettre d’estimer la r´eaugmentation de la charge virale pr´ec´edant le passage au stade SIDA.

Discussion g´en´erale

Au cours de cette recherche, nous avons r´ealis´e deux travaux appliqu´es `a l’´etude du d´eclin cognitif des personnes ˆag´ees. Le premier concerne l’utilisation de m´ethodes permet-tant de tenir compte des sorties d’´etude informatives dans la mod´elisation de l’´evolution d’un processus longitudinal. Le second porte sur la mod´elisation de l’acc´el´eration d’un d´eclin pr´e-diagnostique et la survenue de deux ´ev´enements concurrentiels. Ces deux ap-proches pr´esentent des concepts diff´erents de mod´elisation, la notion de classes latentes pouvant ˆetre oppos´ee `a celle d’´etat latent. N´eanmoins, elles visent toutes les deux la prise en compte de donn´ees incompl`etes dans les ´etudes longitudinales et apparaissent perti-nentes dans la mod´elisation de l’histoire naturelle du vieillissement cognitif. En conclusion `

a ce travail de th`ese, nous souhaitons revenir sur les points de convergence de ces deux approches.

5.1 Mod´elisation des donn´ees incompl`etes

Les travaux pr´esent´es dans les chapitres 3 et 4 portent tous les deux sur le traitement de donn´ees incompl`etes. Dans le premier travail, nous nous sommes int´eress´es `a des m´ethodes pour traiter des donn´ees manquantes dans l’analyse d’un processus longitudinal. Les ap-proches consid´er´ees ne distinguent pas les diff´erentes causes de sorties d’´etude. L’approche par PMM se r´ev`ele simple d’utilisation et d’interpr´etation, ce qui en fait une approche int´eressante pour la r´ealisation d’une analyse de sensibilit´e. En revanche, l’approche par classes latentes montre que l’interpr´etation des param`etres doit se faire avec pr´ecaution et