M´ ethodologie pour la g´ en´ eration des donn´ ees

Dans le paragraphe 4.4.2, nous pr´esentons 4 ´etudes de simulations construites de ma-ni`ere identique. Chaque ´etude de simulation a ´et´e r´ealis´ee avec 100 jeux de donn´ees conte-nant 500 sujets. Ces 4 ´etudes sont r´ealis´ees de mani`ere analogue `a celle pr´esent´ee dans l’article, mais avec quelques modifications afin de mieux mettre en ´evidence les perfor-mances du mod`ele.

Simulations des donn´ees

Pour l’ensemble des sujets et la totalit´e des simulations, nous d´efinissons : – la dur´ee maximum du suivi d_max,

– le nombre maximum de mesure n_max, Pour chaque sujet i, nous simulons :

– le vecteur d’effets al´eatoires portant sur l’´evolution ui = (u0i, u1i, u2i)⁰ suivant une loi normale N (0, G). Pour des raisons de temps de calculs, nous nous sommes limit´es `

a l’inclusion d’un seul effet al´eatoire dans le mod`ele d’´evolution, en plus de l’ˆage au changement de pente. Dans la simulation pr´esent´ee dans l’article, nous avions choisi un effet al´eatoire ui = u0i sur le niveau cognitif `a l’ˆage d’acc´el´eration du d´eclin τ_i; ici nous incluons un effet al´eatoire sur la pente de la seconde phase d’´evolution ui = us2i, avec G = σ_u²

s2i,

d’in-4.4 : Simulations compl´ementaires 161

tensit´e de transition

α₀₁(t) = λ_τκ_τ(κ_τt)^λτ−1

– l’ˆage d’entr´ee dans l’´etude T_0i selon une distribution uniforme sur l’intervalle [70 − 80],

– l’ˆage de censure identique pour la d´emence et le d´ec`es correspondant `a l’ˆage `a la fin de l’´etude C_ei = C_di = (T_0i+ d_max),

– l’ˆage de d´ec`es T_di^∗ suivant l’intensit´e de transition suivante :

α₃(t|τ_i, u_i) = a_lexp(η ˜Y_i(t|τ_i, u_i)) si T_l ≤ t < T_l+1, l = 1, ...m₃

avec une intensit´e de transition de base exponentielle par morceaux et un risque d´ependant de l’esp´erance du marqueur au temps courant t, ˜Y_i(t|τ_i, u_i)

– le d´elai de survenue d’une d´emence delaii depuis l’entr´ee dans l’´etat latent τi suivant une distribution de Weibull d’intensit´e de transition

α₁₂(t − τ_i) = λ_eκ_e(κ_e(t − τ_i)^λe−1

ce qui permet de d´efinir un ˆage de d´emence T_ei^∗ tel que T_ei^∗ = τ_i+ delai_i

– les temps d’observation ou de censure de la d´emence et du d´ec`es ainsi que les indi-cateurs correspondants tels que

Tdi = min(T_di^∗, Cdi) , δdi =1{T∗ di≤C_di} et T_ei = min(T_ei^∗, C_ei, T_di) , δ_ei =1{{T∗ ei≤C_ei}&{T∗ ei≤T_di}}

– le vecteur des temps de mesures : t_0i = T_0i et t_ij = min(t_i(j−1)+ pas, T_ei) tant que t_ij < T_eiet t_ij < T_di, o`u le param`etre pas = ^dmax

nmax d´efinit l’intervalle de temps r´egulier entre deux visites successives,

– l’erreur gaussienne _i suivant une loi normale N (0, σ2 ), – et le vecteur de mesures Y_i(t) = φ₀+ (φ₁+^us2i 2 ^{)(t − τi) + (φ2 +} us2i 2 ⁾ p (t − τ_i)2+ γ + _i

Modifications du sch´ema de simulation par rapport `a celui de l’article

Par rapport au sch´ema de simulation utilis´e dans l’article, deux modifications ont ´et´e effectu´ees. Nous avons inclus un effet al´eatoire sur la seconde phase de l’´evolution, au lieu d’un effet al´eatoire sur le niveau cognitif `a l’ˆage d’acc´el´eration du d´eclin. Le risque de d´ec`es est donc d’autant plus fort que la pente du d´eclin dans la phase pr´e-diagnostique est marqu´ee. Nous avons ´egalement supprim´e le ph´enom`ene de sortie d’´etude ind´ependant du d´ec`es en supposant la censure pour l’´ev´enement d´emence ´egale `a la censure pour le d´ec`es, ainsi T_ei = min(T_ei^∗, T_di). La d´emence est exclusivement censur´ee par le d´ec`es ou la dur´ee totale du suivi et il n’y a donc pas d’autres ph´enom`enes de sortie d’´etude.

Quatre sch´emas d’´etudes de simulations

Les 4 sch´emas d’´etudes de simulations pr´esent´es dans la section suivante varient en fonction de la dur´ee du suivi maximum et du nombre maximum de mesures potentielle-ment observables pour un sujet, ce qui induit des variations sur les intervalles de temps entre 2 mesures. Nous avons compar´e les sch´emas de simulations suivants :

– Simulation 1 : d_max= 15 ans, n_max= 6 et pas = 3 ans, – Simulation 2 : d_max= 15 ans, n_max= 4 et pas = 5 ans, – Simulation 3 : d_max= 25 ans, n_max= 6 et pas = 5 ans, – Simulation 4 : d_max= 25 ans, n_max= 4 et pas = 8.33 ans.

Les valeurs des param`etres pour le mod`ele mixte d´efinissant l’´evolution cognitive ont ´et´e choisies `a partir d’une ´etude pr´eliminaire sur les donn´ees de la cohorte Paquid. Pour les 4 sch´emas d’´etude, elles sont identiques aux valeurs de l’article. Les param`etres pour les distributions des ´ev´enements d´emence, d´ec`es et acc´el´eration du d´eclin sont identiques pour les ´etudes de simulations ayant une mˆeme dur´ee de suivi, c’est-`a-dire les simulations 1 et 2 d’une part et les simulations 3 et 4 d’autre part. Cela permet de mesurer l’impact de la fr´equence des mesures sur les biais de s´election li´es au d´ec`es (cf. section 4.4.2). En revanche, nous avons choisi des param´etrisations diff´erentes pour les ´echantillons ayant une dur´ee de suivi distincte, ceci afin de conserver un taux de d´emence et un taux de d´ec`es similaires en fin de suivi. Les param`etres ont ´et´e d´efinis afin d’avoir environ 15% de d´ements et pr`es de 60% de d´ec`es dans tous les cas, ce qui correspond `a la structure de la cohorte Paquid.

4.4 : Simulations compl´ementaires 163

De plus, les dur´ees de suivi diff´erentes n´ecessitent ´egalement une adaptation du nombre d’intervalles pour la fonction de risque exponentielle par morceaux de l’intensit´e de tran-sition du d´ec`es afin de conserver l’identifiabilit´e du mod`ele. Avec 25 ans de suivi, nous avons d´efini 5 intervalles de bornes T₁ = 70, T₂ = 80, T₃ = 85, T₄ = 90, et T₅ = 95. Avec 15 ans de suivi, nous avons d´efini 4 intervalles de bornes T1 = 70, T2 = 80, T3 = 85 et T₄ = 90. Nous n’avons pas simul´e d’effet de covariable dans le mod`ele.