Miniaturisation des dispositifs

Les procédés de détection utilisés à l’heure actuelle dans le diagnostique médical font souvent appel à des opérations complexes, couteuses et chronophages. La démocratisation des procédés de microfabrication a permis récemment d’apporter des solutions en termes de réduction de coût d’analyse, de simplification des procédés, de rapidité de réponse des dispositifs et de sensibilité de détection grâce à l’utilisation de techniques innovantes. Deux voies exploratoires de miniaturisation

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sont étudiées, la réduction/simplification de procédé existant et/ou l’utilisation de méthodes de détection mesurant des interactions se produisant uniquement dans le « micro » ou « nano » monde.

1.5.1 Définitions

Dans un premier temps, il est nécessaire de préciser les échelles de miniaturisation atteintes pour les biocapteurs. Les solutions de miniaturisation sont issues de procédés de fabrication dérivés de la microélectronique et plus récemment de la nanoélectronique. Les composants réalisés sont appelés respectivement microsystèmes et nanosystèmes. Les microsystèmes s’entendent pour des composants dont la taille est inférieure au cm et allant jusqu’au 1/10 de µm, les nanosystèmes pour une taille inférieure à 100 nm.

Issus de l’électronique, les microcomposants ont rapidement intégré des parties mécaniques, optiques ou fluidiques qui ont permis de combiner sur un même substrat des capteurs, des actionneurs, du traitement électronique de données, des interfaces fluidiques… Ces composants se retrouvent sous les désignations génériques de MEMS, Micro-Electro Mechanical System, ou NEMS, Nano Electro-Mechanical System. Les techniques de micro/nano fabrication se sont avérés très interessantes pour réaliser des dispositifs biologiques ou médicaux et ont données naissances aux

BioMEMS/BioNEMS. Un BioMEMS/BioNEMS est donc un système de taille

micrométrique/nanométrique destiné à la modification, au traitement, au stockage, à la délivrance de molécules ou bien encore à la détection d’entités biologiques, basé sur des phénomènes d’actionnement et/ou de transductions électromécaniques. Ces microsystèmes sont intégrés principalement à des laboratoires sur puce (lab-on-a-chip), appelés aussi µTAS (micro Total Analysis System).

1.5.2 Intérêts

La première piste développée pour ces microsystèmes est la réduction / simplification de procédés de mesure existants. Elle permet de réduire les volumes des réactifs utilisés, les échantillons de patient à prélever, les coûts et les temps de transport, les volumes morts, la consommation d’énergie, les temps d’analyses, le nombre d’appareil à utiliser…etc.… L’intégration des éléments d’actionnement et de mesure sur un même substrat permet une mesure rapide et directe, les étapes se succédant par continuité. La parallélisation des analyses rend aussi possible la détermination de plusieurs paramètres importants simultanément.

Cependant, ces techniques de réduction d’échelle par imitation de techniques issues du macro- monde n’est pas la voie la plus prometteuse pour la réalisation de systèmes miniaturisés intelligents. L’exploitation de phénomènes spécifiques au micro-monde ouvre la voie à de nouvelles méthodes de mesure et/ou d’actionnement, proposant des solutions innovantes pour accroitre la sensibilité de détection, l’actionnement d’objets de plus en plus petits ou l’ajout de fonctionnalités supplémentaires (système autonome, transmission sans fils…). Du fait du facteur d’échelle, les forces d’adhésion deviennent prépondérantes et les effets de masse négligeables (effet de volume). Les variations locales ont alors des effets beaucoup plus prononcés comme les variations de température, de taux d’humidité, de charges électriques, de charges magnétiques mais aussi les

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perturbations extérieures (vibrations mécaniques…). Un exemple de cette augmentation de sensibilité en fonction de la réduction dimensionnelle des dispositifs est visible avec les capteurs résonants. Basés sur une mesure de glissement de la fréquence de résonance, ils obéissent à la relation de Sauerbrey [86] :

La sensibilité de ces dispositifs est donc inversement proportionnelle à leurs masses. Le système sera d’autant plus sensible que ses dimensions seront faibles. Ainsi, ces capteurs de masse ont pu atteindre récemment des résolutions de l’ordre du poids d’un atome grâce à l’utilisation de nanotubes de carbone par exemple [87].

La réduction de la taille des dispositifs permet aussi d’être au plus près du processus biologique à étudier et permet d’envisager des dispositifs implantables pour la délivrance localisée de médicaments ou bien encore des systèmes biomimétiques comme nous avons pu le voir précédemment avec les polymères à empreinte moléculaire. Enfin, comme illustré sur les biocapteurs résonant, la miniaturisation des dispositifs permet une amélioration de la sensibilité des dispositifs malgré un rapport signal sur bruit très défavorable, les signaux étudiés étant de faible amplitude et le bruit identique à celui perçu dans le macromonde.

Du fait de la miniaturisation des dispositifs, il convient d’utiliser les propriétés surfaciques ou massives particulières d’un matériau pour l’intégration des différentes fonctions. Les matériaux les plus utilisés sont le silicium comme semi-conducteur, la silice comme isolant ou encore le quartz comme matériau piézoélectrique. Les procédés issus de la microélectronique ont été développés sur le silicium. Le silicium sert de substrat à la majorité des applications, ses propriétés et ses techniques de microfabrication étant très développées. De plus, l’ajout de couche ou d’élément d’inclusion dans leur structure permet de modifier les propriétés de ces matériaux afin de les rendre compatibles avec certaines technologies. L’intégration de nouvelles fonctions au sein des MEMS a favorisé l’apparition de nouveaux matériaux afin d’avoir des propriétés structurelles ou fonctionnelles différentes et des sensibilités améliorées. De plus, l’intégration d’éléments de plus en plus petits et de géométries très complexes favorise le développement de nouvelles techniques de fabrication offrant un large panel de structures aux propriétés avancées.

1.5.3 Les réseaux de capteurs

L’augmentation de la sensibilité de mesure par la réduction des dimensions des dispositifs (NEMS) énoncée précédemment est très intéressante mais entraine néanmoins une augmentation de la fragilité des dispositifs, des difficultés d’intégration et une augmentation des coûts de fabrication. Une autre stratégie utilisée pour accroitre la sensibilité de dispositifs résonants, tout en conservant des dimensions micrométriques des éléments actifs, est de réaliser des structures couplées les unes aux autres.

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L’idée est par exemple de réaliser deux résonateurs identiques et de les coupler. On obtient alors une structure classique ressort-masse-ressort-masse-ressort, avec deux modes de vibration, en phase et en opposition de phase, présentant des amplitudes de déplacement identiques pour les deux capteurs.

Figure. 1.22 - Schéma équivalent d’un capteur résonant couplé

Un ajout de masse sur l’un des deux capteurs engendre une dissymétrie du système. Ceci induit une « localisation » des modes de vibration, les amplitudes ne sont alors plus identiques. Des études [88- 90

]ont montré que la variation en amplitude à la résonance est deux à trois ordres de grandeurs plus importante que la variation en fréquence. Un système de capteurs vibrants couplés obéit à la relation suivante [90]:

Où représente la variation de l’amplitude à la fréquence de résonance, l’amplitude à la fréquence de résonance du système, l’addition de masse et m la masse du dispositif, la constante de raideur du ressort de couplage et k la constante de raideur d’un capteur.

Deux nouveaux paramètres, et k, en plus de la masse du dispositif permettent d’améliorer la sensibilité. Dès lors que kc < k/2, il est avantageux d’utiliser deux capteurs couplés plutôt qu’un système isolé. Des systèmes de ce type, comportant de 2 à 15 résonateurs couplés ont été étudiés et fabriqués par différentes équipes de recherche : il a été montré que 2 à 3 ordres de grandeur pouvaient être gagnés [91]. De plus, du fait du couplage entre plusieurs éléments sensibles, il y a naturellement une réjection du mode commun, ce type de capteur est donc moins sensible aux grandeurs d’influence.

En plus de la réalisation de capteurs couplés permettant un gain en sensibilité du dispositif, il est aussi possible de réaliser de nombreux capteurs sur même support (wafer) et ainsi former une matrice de capteurs qui permettra de suivre en parallèle plusieurs interactions biologiques. Il est alors possible, soit d’utiliser le même mode d’excitation, mais de biofonctionnaliser différemment les membranes, soit de varier les modes d’excitation utilisés pour la détection. De ces deux façons qui

m1

k1 k2

m2 kc

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consistent à mener une analyse multiplexée, des informations complémentaires vont pouvoir être déduites de l’échantillon biologique testé (par exemple plusieurs biomarqueurs différents détectés lors d’une seule analyse )