le myélome multiple
6. Microenvironnement tumoral
L'interaction entre les cellules myélomateuses et un microenvironnement de moelle osseuse dérégulé contribue également à la résistance à la chimiothérapie, connue sous le nom de résistance aux médicaments à médiation environnementale [179, 180]. Ce type de résistance acquise peut être divisé en deux catégories : la résistance aux médicaments à médiation par facteur soluble et la résistance aux médicaments à médiation par adhésion cellulaire. La première comprend toutes les cytokines et les facteurs de croissance sécrétés dans le milieu de la moelle osseuse et la seconde inclut l'adhésion des cellules myélomateuses aux cellules stromales, telles que les fibroblastes ou aux composants de la matrice extracellulaire (MEC), tels que la fibronectine. Le microenvironnement de la moelle osseuse comprend également plusieurs composants cellulaires, les cellules souches hématopoïétiques, les cellules immunitaires, les érythrocytes, les cellules progénitrices et précurseurs, les cellules endothéliales de la moelle osseuse, les ostéoclastes et les ostéoblastes [179–181].
Les principaux facteurs solubles libérés sont : IL-6, IGF-1, VEGF, BAFF (B-cell activating factor), FGF, SDF1-α, et TNF-α. Tous ces facteurs sont sécrétés réciproquement
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entre les cellules myélomateuses et les cellules stromales, ce qui représente un mécanisme important pour soutenir la survie des cellules myélomateuses [182, 183]. Ce réseau d'interférence entre les cellules stromales et les cellules myélomateuses déclenche également l'activation des voies de signalisation, en particulier la voie IL-6/JAK/STAT3. La surexpression de l'IL-6 est peut-être impliquée dans la résistance à plusieurs médicaments chimiothérapeutiques, dont le Bortézomib. Pour cette raison, plusieurs inhibiteurs de la voie IL-6/JAK/STAT3 ont été testés afin de prévenir la prolifération des plasmocytes malins et d'induire l'apoptose. Ces inhibiteurs ont montré, aussi bien in vitro que dans des modèles de xénogreffes de souris, des résultats optimistes lorsqu'ils sont testés seuls ou en combinaison avec des thérapies conventionnelles, telles que la Dexaméthasone, le Melphalan, le Bortézomib et le Lénalidomide [48].
L'activation constitutive de la voie pro-survie NF-κB contrôle la sécrétion de l'IL-6, contribuant à l'adhésion des cellules myélomateuses aux cellules stromales. Le Bortézomib et la Thalidomide sont capables de stimuler l'apoptose en diminuant la libération de cytokines dans la moelle osseuse et en surmontant la résistance aux médicaments. L'IGF-1 produit par les cellules myélomateuses et présent dans la moelle osseuse, favorise la prolifération et la résistance aux médicaments par l'activation des voies MAPK et PI3/AKT [48]. L'augmentation de la sécrétion du VEGF renforce également l'adhésion des cellules myélomateuses et des cellules stromales. En outre, cette adhésion entre les cellules augmente la sécrétion d'IL-6 par les cellules myélomateuses, ce qui peut à son tour augmenter les niveaux de VEGF sécrétés par les cellules myélomateuses (et vice-versa). L'augmentation des niveaux de VEGF dans le microenvironnement favorise l'angiogenèse et contribue à la prolifération et à la migration des cellules myélomateuses. D'autre part, l'IL-6, le VEGF et l'IGF-1, produits par les cellules endothéliales de la moelle osseuse, stimulent la croissance des cellules myélomateuses [184]. Plusieurs inhibiteurs du VEGF ont été développés afin de contourner la prolifération des MM, leur survie et la résistance aux médicaments qui y est associée. Ces inhibiteurs ont augmenté l'apoptose des cellules myélomateuses en présence de cellules stromales, en diminuant la sécrétion d'IL-6 et de VEGF [185]. Certains inhibiteurs et agents antiangiogéniques, comme le Lénalidomide, ont montré des effets synergiques avec le Melphalan et le Bortézomib. Une autre cytokine, le TNF-α, régule l'adhésion entre les cellules
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myélomateuses et les cellules stromales en augmentant les niveaux de molécules d'adhésion cellulaire distinctes (CAM). Les CAM situées à la surface des cellules myélomateuses sont le LFA1 (lymphocyte function-associated antigen 1) et VLA4 (very late antigen 4), tandis que les CAM situées à la surface des cellules stromales sont la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM1) et la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire 1 (VCAM1) [182, 183]. Dans les lignées cellulaires myélomateuses, l'adhésion des cellules myélomateuses, via la VLA4, à la fibronectine, composant des MEC, a empêché l'apoptose et a contribué à la résistance à la Doxorubicine et au Melphalan [186].
Concernant le SDF-1/CXCL12, il est exprimé et libéré de manière constitutive par les cellules stromales et les fibroblastes, tandis que son récepteur C-X-C chimiokine de type 4 (CXCR4) se trouve dans les cellules myélomateuses. L'activation de l'axe SDF1/CXCR4 favorise la migration et l'adhésion des cellules myélomateuses. L'expression du CXCR4 est corrélée à la résistance au Bortézomib dans les lignées cellulaires et l'utilisation d'inhibiteurs du CXCR4 peut accroître la sensibilité des cellules myélomateuses en perturbant leur adhésion aux cellules stromales [187].
Une autre cause potentielle de résistance aux médicaments dans le MM est l'activation de la protéine membranaire MARCKS (myristoylated alanine-rich c-kinase substrate), qui joue un rôle important dans l'adhésion cellulaire et la propagation métastatique. MARCKS est activée par la phosphorylation des protéines kinases C (PKC), étant associée à la résistance au Bortézomib. L'inhibition de la phosphorylation de MARSCKS a augmenté, in vitro, la sensibilité des cellules MM résistantes au Bortézomib [188].
Plus récemment, les vésicules extracellulaires (VE) ont été associées à la croissance, à la progression et à la résistance aux médicaments du MM. Les vésicules extracellulaires sont sécrétées par différents types de cellules et transportent des molécules importantes, assurant la communication intercellulaire. Dans le MM, les VE peuvent être sécrétés par les cellules myélomateuses ou par d'autres cellules du microenvironnement tumoral. Par exemple, les petits VE dérivés des cellules stromales mésenchymateuses de la moelle osseuse (CSM-MB) en cas de MM présentent des niveaux accrus de protéines oncogènes, de cytokines et de molécules d'adhésion par rapport aux petits VE libérés par les CSM-MB normales. En outre,
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des résultats intéressants ont montré que les VE libérés par les cultures primaires de CSM-MB des patients atteints de MM en rechute ou réfractaires ont des niveaux de miR-15a, un miR suppresseur de tumeur, moins élevés que les VE provenant de CSM-MB primaires obtenues de sujets normaux en bonne santé. Cela suggère que les VE facilitent la communication entre les cellules myélomateuses et le microenvironnement de la BM, ce qui renforce le rôle du microenvironnement de la tumeur dans la progression de la maladie [189–191].