Agents Alkylants

Les agents alkylants restent la pierre angulaire du traitement de MM [51].

2.1.1. Melphalan (Alkeran®)

Le Melphalan, une moutarde à l'azote, est un agent alkylant synthétisé en 1953, et il est utilisé depuis cinquante ans dans le traitement du MM. Bien que de nouveaux agents aient été introduits au cours des dernières décennies pour améliorer le pronostic de la maladie, le Melphalan conserve un rôle crucial dans le traitement du MM [52, 53].

a. Mécanisme d’action

Le Melphalan, comme toutes les moutardes à l'azote, agit comme un agent d'alkylation de l'ADN non spécifique créant des adduits bifonctionnels avec des liaisons transversales dans l'ADN. Ces liaisons covalentes déforment la double hélice de l'ADN et sont responsables de l'action cytotoxique interférant avec la fonction des polymérases. De plus, ces adduits peuvent effectuer des délétions, des scissions de brins et la formation de cycles ouverts conduisant à l'apoptose cellulaire[54]. Bien que l'alkylation soit le principal mécanisme d'action, le Melphalan inhibe également la croissance des cellules malignes par la réduction de l'expression de l’IL-6 par rapport à plusieurs autres agents chimiothérapeutiques [52].

b. Indications

 Traitement des patients atteints de MM non éligibles à l'autogreffe de CSP en association avec les IPs, les IMiDs, les AcMs et/ou la Prednisone.

 Traitement d’intensification chez les patients éligibles à l'autogreffe de CSP [52]. c. Posologie et mode d’administration

La posologie dépend du protocole thérapeutique appliqué au malade et tient compte de l'indication et des éventuelles thérapeutiques associées. La posologie quotidienne doit être fractionnée en plusieurs prises. La prise 15 à 30 minutes avant un repas est préférable.

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En association avec 40 mg par jour de Prednisone : 0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à 7 jours, en dose fractionnée. Le traitement est repris toutes les 4 à 6 semaines.

La posologie utilisée pendant la phase d'intensification thérapeutique est de 100 à 200 mg/m ²/jour de surface corporelle [55, 56].

Voie d'administration : Orale ; intraveineuse

Structure chimique :

Figure 9 : Structure chimique du Melflufène (a) et du Melphalan (b) [57].

Melflufen

En 2015, le Melflufen, un agent alkylant composé de Melphalan combiné au flufénamide (Figure 9), a été approuvé par la FDA et l'EMA (European Medicines Agency) pour le traitement des MM récidivants/réfractaires.

Le Melflufen est un nouveau Melphalan contenant un promédicament avec du flufénamide qui permet à l'agent de pénétrer facilement dans les cellules. Des études précliniques in vitro et in vivo ont montré une activité anti-MM plus élevée que celle du Melphalan, ainsi que des effets synergiques en combinaison avec le Bortézomib, le Lénalidomide ou la Dexaméthasone [52].

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En 2016, Evomela®, un Melphalan sans propylène glycol, a été approuvé par la FDA. Cette formulation incorpore une cyclodextrine modifiée, le Captisol, qui augmente la solubilité et la stabilité du Melphalan et fournit une méthode d'administration plus sûre [52].

d. Effets indésirables - Effets hématologiques :

L'incidence des leucémies aiguës est accrue chez les sujets traités au long cours par des produits alkylants tels que le Melphalan. L'effet secondaire le plus fréquent est l'hypoplasie médullaire avec leucopénie et thrombopénie. Quelques rares cas d'anémie hémolytique après traitement par Melphalan ont été rapportés.

- Effets gastro-intestinaux :

- Troubles digestifs tels que nausées, vomissements, plus rarement diarrhées et stomatites.

- Réactions allergiques :

De rares cas de réactions allergiques (urticaires, œdèmes, éruptions cutanées et chocs anaphylactiques) ont été rapportés chez des patients traités au long cours. Chez deux patients, ces réactions ont été associées à la survenue d'un arrêt cardiaque d'évolution favorable. Des éruptions maculopapuleuses et des cas de prurit ont été notés de façon occasionnelle [55].

2.1.2. Cyclophosphamide (Endoxan®)

C’est un agent alkylant bifonctionnel de la famille des moutardes azotées. Le Cyclophosphamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes entre les deux brins, ce qui empêche leur séparation et donc leur réplication. Ce médicament est actif par voie orale (VO) et injectable (IV). Il est utilisé dans un grand nombre de protocoles de chimiothérapie.[58]

D’autres médicaments anticancéreux sont utilisés, comme la Bendamustine la Doxorubicine, l’Etoposide, la Cisplatine, la Vincristine…[59]

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3. Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes (GC) tels que la Prednisone et la Dexaméthasone sont des hormones stéroïdes utilisées depuis plus de 50 ans pour traiter le MM. Les GCs se lient de façon réversible aux récepteurs cytosoliques des glucocorticoïdes, qui se déplacent ensuite vers le noyau où ils participent à la transcription et à la synthèse de protéines anti-inflammatoires. L'effet net est la promotion d'une large activité anti-inflammatoire et immunosuppressive[60].

Le traitement à la Dexaméthasone entraîne une surexpression des gènes proapoptotiques, une baisse d’expression des gènes antiapoptotiques, le clivage de la poly (ADP-ribose) polymérase et de la caspase 3, et l'activation des voies apoptotiques intrinsèques, induisant ainsi de la mort cellulaire par apoptose des cellules tumorales (Figure 10) [61].

Figure 10 : Mécanismes d'action des glucocorticoïdes dans le myélome multiple [61].

Les glucocorticoïdes se lient aux récepteurs cytosoliques des glucocorticoïdes qui se transloquent dans le noyau, entraînant la transactivation et la transrépression des gènes cibles. Les glucocorticoïdes inhibent la production d'IL-6, induisent la libération de Smac par les mitochondries, ce qui conduit à l'activation de la caspase 9, et inhibent la traduction de l'ARNm par l'inhibition de mTOR et la phosphorylation de eIF2-alpha.

GC = glucocorticoïde, GR = récepteur de glucocorticoïde, IL-6 = interleukine 6, NF-kB = facteur nucléaire kB, AP-1 = protéine activatrice 1, MAPKp1 = MAPK phosphatase 1, mTOR = cible mécaniste de la rapamycine, Smac = second activateur des caspases dérivé des mitochondries