Échappement à l'apoptose, activation de l'autophagie et voies de signalisation intracellulaire déréglées

Un autre mécanisme bien connu de résistance aux médicaments trouvé chez les patients atteints de MM est la protection contre l'apoptose induite par les médicaments. L'apoptose est un processus de mort cellulaire programmé médié par des protéines et initié par les principales voies de signalisation, telles que la NF-κB, PI3K / AKT et la voie du protéasome. Le MAPK / ERK et le JAK / STAT3, déclenchés par l'IL-6, ont un rôle crucial dans l'induction de l'apoptose cellulaire MM. Les voies MAPK / ERK et PI3 / AKT peuvent également être activées par d'autres facteurs, tels que le VEGF, le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), le facteur 1α dérivé des cellules stromales (SDF1α) ou le facteur de croissance IGF- 1. L'Apo2L / TRAIL induit l'apoptose des lignées cellulaires myélomateuses qui ont développé une résistance à la Dexaméthasone, la Doxorubicine, et le Melphalan. De plus, son activation a rétabli la résistance au Bortézomib dans les cellules myélomateuses en augmentant l'apoptose [48, 170].

Mcl-1, une protéine pro-survie, est associée à la survie des cellules myélomateuses. Son inhibition a rapidement induit l'apoptose dans les cellules myélomateuses et sa surexpression

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a contribué à la rechute et à la gravité de la maladie à tous les stades [ 130 , 131 , 132 ]. Les niveaux de Mcl-1 ont été trouvés augmentés dans les lignées cellulaires myélomateuses en réponse à IL-6, après l'activation de la voie JAK / STAT3, ainsi que dans les lignées cellulaires et les cellules primaires en présence de VEGF [48].

Dans certaines lignées de cellules myélomateuses, une corrélation a été trouvée entre le phénotype de MM et une expression accrue de Bcl-2 avec une diminution de l'expression de Bax [171]. Des niveaux élevés de la protéine Bcl-XL ont contribué à l'inhibition de l'apoptose par l'activation de la voie JAK / STAT3 par l'IL-6. En effet, l'expression de Bcl-XL est également associée à une résistance aux médicaments du MM, ayant été trouvée à des niveaux plus élevés chez les patients en rechute par rapport à ceux nouvellement diagnostiqués [172].

NF-κB, une famille de cinq facteurs de transcription, est communément connue pour ses effets anti-apoptotiques contribuant à la survie des cellules malignes. NF-κB est essentiel dans la pathogenèse de MM et s'est avéré être constitutivement actif dans les lignées cellulaires du myélome et les échantillons de patients [173]. En outre, il a été constaté que les cellules myélomateuses sensibles aux médicaments présentent une activité NF-κB plus faible que celles résistantes aux médicaments, et que les niveaux de NF-κB étaient plus élevés dans les cellules myélomateuses obtenues à partir de patients en rechute. Ainsi, le blocage NF-κB a été testé dans un certain nombre d'expériences en utilisant des inhibiteurs du trioxyde d'arsenic, du Bortézomib ou de la IκB kinase, induisant l'apoptose des lignées cellulaires du myélome [48].

Les cellules myélomateuses dépendent fortement de la voie de la réponse protéique dépliée (UPR) pour restaurer l'homéostasie, car elles ont des niveaux excessifs de protéines mal repliées ou dépliées présentes dans le réticulum endoplasmique (RE). Pour réguler la voie UPR, différents facteurs de transcription pénètrent dans le noyau et activent les gènes cibles UPR. Cette dépendance à l'égard du système UPR et de l'expression des gènes UPR rend les cellules MM plus sensibles aux IP. Par exemple, le Bortézomib a un impact puissant sur les cellules MM car, en inhibant l'activité du protéasome, il provoque l'accumulation de protéines mal repliées au sein de RE, ce qui est fatal pour les cellules malignes qui, par conséquent, subissent une apoptose. Néanmoins, certains patients développent une résistance au

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Bortézomib. Une corrélation entre les niveaux d'un facteur de transcription clé de l’UPR, XBP1, et la réponse au Bortézomib a déjà été trouvée. Des niveaux plus élevés de XBP1 sont corrélés avec une plus grande sensibilité au Bortézomib. De plus, des études in vitro ont montré qu'une réduction de la taille du RE ainsi qu'une diminution de l'expression de l'ATF6, un régulateur de l'UPR et un activateur du XBP1, sont également corrélés avec la résistance au Bortézomib. Globalement, ces résultats suggèrent qu'une diminution de l'activité de l'UPR peut prédire la résistance au Bortézomib, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour établir cette corrélation dans le cadre clinique [174].

Dans les cellules myélomateuses, l'induction de l'autophagie est non seulement nécessaire pour collaborer avec la voie de signalisation UPR, mais elle constitue également un mécanisme de survie important que les cellules utilisent pour dégrader les protéines mal repliées et pour survivre. Ainsi, dans les cellules myélomateuses, l'autophagie est associée à la résistance aux médicaments. Un rôle de l'autophagie dans la résistance au Bortézomib a été observé lorsque le facteur de transcription 4 activant l'autophagie (ATF4) s'est trouvé surexprimé suite au traitement de différentes lignées de cellules cancéreuses avec un inhibiteur du protéasome [175]. C'est pourquoi des stratégies visant à cibler l'autophagie ont été étudiées. Certaines approches tentent d'inhiber l'autophagie afin d'induire l'apoptose suite à un traitement médicamenteux. Lors des essais cliniques de phase I et II, la combinaison d'inhibiteurs de l'autophagie et de Bortézomib a donné des résultats prometteurs pour le traitement des patients en rechute ou réfractaires. En outre, l'association du Carfilzomib et des inhibiteurs d'autophagie a potentialisé l'apoptose in vitro et in vivo [176, 177].

Les protéines de choc thermique HSP70 et HSP90, acteurs de l'autophagie médiée par un chaperon (CMA), ont été associées à diverses voies de survie du MM [137]. La HSP90 stabilise les protéines impliquées dans les signaux antiapoptotiques tels que les récepteurs AKT, STAT3 et IL-6 [138]. Ainsi, l'inhibition de la HSP90 perturbe les voies de signalisation PI3/AKT, JAK/STAT3, MAPK/ERK et NF-κB [138,139]. D'autre part, HSP90 a été précédemment décrit comme une cible des voies de signalisation JAK/STAT3, MAPK/ERK et également, via l'expression HSP70, de la voie de signalisation PI3K/AKT. Des inhibiteurs de la HSP90 ont été développés et testés en combinaison avec d'autres médicaments pour

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l'activation de l'apoptose, tels que le le Bortézomib in vitro et dans un modèle orthotopique in vivo ou des inhibiteurs de la voie AKT in vitro [48].