MATERIEL ET METHODE

- sujets Jeunes : 16 sujets de 25 à 38 ans (8 hommes et 8 femmes) en bonne santé.

92.

- sujets âgés : 10 sujets de plus de 70 ans (5 hommes et 5 femmes) bien portants. Quatre d'entre eux ont été choisis dans Le groupe des sujets témoins préalablement investigués (chapitre 4) sur La base de Leur réponse connue et intense à La tuberculine (PPD) afin de garantir, dans Le spectre des réponses mesurées, La présence d'un minimum de réponses élevées.

ÇEinÇlE§_^®_il§ï2É'”iË[!£Ë •

Trois intradermoréactions (Candidine, Tuberculine et Varidase) sont pratiquées sur chaque avant bras. Les zones d'injection sont massées deux fois par jour à L'aide d'un onguent : d'un côté, il contient 1 %

de sulfate de zinc et de l'autre, 1 % de sulfate de soude. La Lecture des tests est réalisée après 48 heures. Les sujets et l'observateur

ignorent la nature de la crème (incolore) gui est appliquée sur chaque bras. L'ensemble des sujets d'un même groupe d'âge ont été testés durant La même période, par Le même lot d'antigènes et Leurs réponses interprétées par Le même observateur.

I®§i§_9LllËDÉË chapitre 2)

Les réponses sont exprimées en millimètre. Elles représentent Le diamètre d'un cercle ayant La surface de La zone érythémateuse ou

Tableau 1

EFFET DE L'APPLICATION LOCALE DE ZINC SUR LES TESTS CUTANES SELON LA TAILLE DES REPONSES

Sujets jeunes (n = 16) 0 de 1'induration < 5 mm 5-12 > 13 mm Tests DOSitifs + Zn + Zn + Zn Contrôles N 34 7 7 14 m — 9,7-12,7** 19,0-19,1 14,4-15,9 D.S 1,4 3,6 4,5 5,3 5,7 5,7 + zinc N 30 5 13 18 m — 9,4 18,2 15,8 D.S 1,6 3,8 5,34 = 10) + Zn Contrôles N 16 8 6 14 m — 9,0-13,1** 20,7-22,5 13,7-17,5* D.S 2,7 2,8 4,9 3,9 7,3 5,6 + Zine N 15 4 11 15 m 9,75 19,4 16,8 D.S 2 4,8 6 p < 0,05 p < 0,02 test t pai ré N m nombre de réponses moyenne 0 : diamètre n : nombre de sujets D.S. : déviation standard + Zn : réponses correspondantes en présence de zinc

94.

III. RESULTATS

' • 1

q

£_dy_?i02 §yi_i.£ ' QËyE2lî2Q

Le tableau 1 résume les données enregistrées dans les 2 groupes d'âge pour les 3 antigènes testés. Les réponses sont classées en 3 catégories selon la taille de l'induration (I) : nulles (I < 5 mm), faibles (I = 5-13 mm) et fortes (I > 13 mm).

La comparaison des réponses selon la présence de zinc dans l'onguent appliqué localement montre que celle-ci s'associe à la positivation de 4 tests parmi les sujets jeunes et d'un test dans le groupe âgé. Aucune réponse positive ne devient négative en présence de zinc. L'effet du zinc sur les réponses positives se traduit par l'augmenta­ tion de la taille moyenne des indurations parmi les réponses faibles et non les réponses fortes. Cet effet est analogue dans les deux groupes d'âge.

2 • I

d

Î i2®222_i222i2_dy_2in2_§2E_i£2Eïlt!2!!12

La figure 1 représente les diamètres moyens des érythèmes et des indurations des réponses cutanées chez les sujets jeunes, en fonction d'une classification en 4 catégories :

a) érythème sans induration.

b) induration en présence de zinc seulement. c) induration < 13 mm.

d) induration > 13 mm.

La taille de l'érythème augmente avec celle de l'induration en l'absence de zinc.

FIG. 1

N= 6 4 7 6

Fj^gure_ 1

Tailles noyennes (_^ dévia+ion standard) de l'érythème et de l'induration (partie hachurée) de réponses cutanées retardées à des antigènes communs chez des sujets de 20 à 40 ans, après l'application d'un onguent contenant du zinc (colonnes de droite) ou non (colonnes de gauche). Les réponses appariées sont classées par catégories d intensité croissante de gauche à droite (et. texte). N : nombre de paires de tests.

96

.

Tableau 2

INFLUENCE DU ZINC SUR LA TAILLE DE L''ERYTHEME ET CELLE DE L' INDURATION

1 = 0/0 0/-^ < 13 mm > 13 mm A E - 5 + 6,75 + 0,5 - 9,6 P < 0,01 N.5. N.S. < 0,01 A 1 0 + 15 + 3 - 0,8 P - < 0,05 < 0,05 N.5. n 6 4 7 6

6 E : variation de la taille moyenne de l'érythème {en mm)

A I : variation de la taille moyenne de l'induration

I : induration; 0/0 : nulle pour 2 tests correspondants

0/+ : nulle en l'absence )

) de 2ine

et positive en présence ) P : niveau de signification (test t pairé)

On observe que, sous L'effet du zinc. L'érythème fLuctue d'une manière dissociée de ceLLe de L'induration. Le tabLeau 2 iLLustre cLairement cette dissociation. La taiLLe de L'érythème se réduit dans Les deux catégories extrêmes : en L'absence d'induration asso­ ciée et Lorsque L'induration est importante, cas où La présence

LocaLe de zinc ne La modifie pas. A L'inverse, Lorsque La taiLLe de L'induration est modifiée en présence de zinc, ceLLe de L'érythème n'est pas aLtérée de façon significative. On peut donc en concLure que La présence LocaLe de zinc réduit La taiLLe de L'érythème aLors qu'eLLe accroît ceLLe des indurations de faibLe intensité.

IV. DISCUSSION

^ f®i_i'^£Ëi_^y_5lQ2_§yE_i§5_i®§iË_9LiiËQɧ

Nos données étabLissent L'existence d'un effet LocaL du zinc sur La réponse infLammatoire induite par des antigènes communs au cours d'une réponse spécifique cutanée,d'hypersensibiLité retardée. L'anaLyse des résuLtats montre que cet effet faciLitant porte sur La taiLLe de L'induration. De pLus, L'effet dépend de L'intensité de cette réponse et, dans nos conditions expérimentaLes, s'observe de façon significative sur des réponses positives de taiLLe faibLe et non sur des réponses pLus intenses. QueLques tests, négatifs aux endroits d'appLication d'un onguent neutre, se positivent Lorsque ceLui-ci contient 1 % de suLfate de zinc. Nous ignorons si une concentration pLus éLevée de zinc ou une appLication pLus fréquente ou pLus étendue aurait accentué ou non L'effet observé.

98.

2• f®i_i99ÊL_^y_^lQ£_§[!_f2Q2li°0_d§_ilË9®

La deuxième observation importante concerne L'existence de cet effet, de même nature, chez Les sujets âgés. Nous avions à dessein retenu quatre individus âgés, ayant une réponse cutanée intense à La tuber- cuLine pour pouvoir comparer L'effet du zinc sur des réponses éLe- vées dans Les 2 groupes d'âge. Notre comparaison porte en effet sur des nombres anaLogues de tests positifs et répartis à peu près égaLement en réponses faibLes et fortes. Nous ne notons pas de dif­

férence significative pour L'intensité de cet effet faciLitant du zinc en fonction de L'âge. Dans Le groupe des sujets jeunes, nous observons un effet inhibiteur du zinc sur La taiLLe de L'érythème contrastant avec un effet faciLitant sur La taiLLe de L'induration.

3. Mode_dj^act|on_du_z|nc_j_n_v£vo

Les reLations entre ces deux types de réponse infLammatoire sont encore maL connues (2). Les phénomènes résuLtent de L'interaction de pLusieurs types de ceLLuLes (Lymphocytes, macrophages, basophiLes et mastocytes - revu dans 3) qui sécrètent des médiateurs qui

infLuencent :

- La mobiLité LocaLe des ceLLuLes (Lymphokines)

- La coaguLation d'exsudats (enzymes des macrophages) sans LaqueLLe iL n'y a pas formation de L'oedème qui compose L'induration mesurabLe.

- La perméabiLité capiLLaire (amines vasoactives. Lymphokines, prostagLandines) qui faciLite La migration des ceLLuLes et La formation de L'érythème.

Le zinc agit probablement à différents niveaux qui sont intriqués : a) sur la mobilité des macrophages (4) qu'il contribuerait à retenir

sur place et peut-être des lymphocytes (5).

b) sur la phagocytose en l'inhibant (6), ce qui peut retarder l'élimination de l'antigène et accroître son pouvoir stimulant sur les lymphocytes et leur production de lymphokines.

c) sur les mastocytfes et les basophiles en inhibant le relargage d'histamine (7, 8), ce qui peut réduire la vasodilatation de

l'érythème.

d) sur différents médiateurs avec lesquels le zinc forme des complexes stables : histamine (9), amines biogènes dont l'adré­ naline et la noradrénaline (10).

La dissection des effets pharmacologiques du zinc sur la réponse locale d'immunité cellulaire requiert de nouvelles investigations. Nous retenons que la présence de zinc facilite une réponse faible dépendant des lymphocytes T, et quel que soit l'âge des sujets. Ceci contraste avec nos observations antérieures sur des réponses T dépendantes après un mois de traitement par suppléments oraux de zinc. En effet, nous observions des effets sur la réponse lympho­ cytaire avec mitogènes in vitro des sujets Jeunes et pas sur leur production d'anticorps spécifiques. Par contre, les sujets âgés avaient une meilleure production d'anticorps in vivo et in vitro, mais pas de leur réponse lymphocytaire par mitogènes. Le contraste peut s'expliquer par le fait que les réponses d'hypersensibilité retardée ne requièrent pas de prolifération lymphocytaire.

100.

Nous suggérons donc que L'effet du zinc chez le vieillard porte avant tout sur L'amélioration des interactions cellulaires favori­ sant la réponse T helper, sans modifier leur prolifération au cours d'une réponse immunitaire.

V. CONCLUSION

Le zinc agit Localement sur La réponse inflammatoire provoquée par une réaction spécifique d'immunité cellulaire. L'effet que nous avons observé est peu important et dépend de la réponse des cellules T, qu'il augmente Lorsque l'intensité de la réponse est faible. Cet effet local est le même chez Le vieillard. Son mode d'action n'est pas connu mais les données de la littérature soutiennent l'hypothèse d'une

influence sur Les interactions cellulaires, qu'elles soient directes ou par l'intermédiaire des multiples médiateurs qui règlent ces

interactions. Ceci est illustré chez les sujets jeunes par La disso­ ciation entre l'effet du zinc sur L'érythème qu'il inhibe et celui sur

REFERENCES

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8. KAZIMIERCZAK, W. & MALINSKI, C. (1974). The effect of zinc ions on sélective and non sélective histamine release in vitro. Agents and Actions 4, 1-6.

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9. ALBERT, A. (1979). Sélective toxicity. 6th ed., Chapman and Hall pubL., London, p. 408.

10. RAJAN, K.5., 5KRIPKUS, A., MARKS, G.E. & DAVIS, J.M. (1976). Coordi­ nation of biogenic amines with synaptosomal and vesicuLar métal ions equîlibrium and spectral studies in model Systems. Bioinorganic Chemistry 6, 93-117.

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DEUXIEME PART I E

104.

DEUXIEME PARTIE

ZINC ET REPONSE LYMPHOCYTAIRE IN VITRO

INTRODUCTI ON

Les observations précédentes ont montré l'influence du zinc, par absorption orale ou application cutanée, sur plusieurs paramètres de la réponse immu­ nitaire chez des sujets normaux d'âge différent. Plusieurs question ont été soulevées en rapport avec les effets constatés et leur évolution avec

l'âge. Elles couvrent deux aspects différents qu'il convient de distinguer à priori :

a) le rôle physiologique du zinc au niveau du métabolisme des cellules engagées dans une réponse immunitaire.

b) les effets pharmacologiques du traitement au zinc, direct ou indirect, sur le comportement de ces cellules.

Pour tenter d'y répondre, nous nous sommes adressé à l'étude in vitro de cultures lymphocytaires stimulées par des mitogènes T. Ce modèle, uti­

lisant des lymphocytes du sang, reproduit in vitro la plupart des phénomènes d'activation, de sécrétion et de prolifération lymphocytaire qui résultent

in vivo de la sensibilisation à un antigène. La réponse, mesurée sous la forme d'incorporation de thymidine tritiée représente une synthèse d'ADN, principalement par les lymphocytes T. Les cultures, réalisées selon une technique standardisée, nous renseignent sur l'intégrité fonctionnelle de l'immunité cellulaire d'un individu.

Pourvu que Les correspondances entre Les situations rencontrées in vivo et Les observations mesurées in vitro aient été bien étabLies, ce modêLe permet par anaLogie d'étudier des effets ceLLuLaires qui sont inabordabLes in vivo soit en raison de Leur compLexité soit par des motifs d'éthique médicaLe.

Dans Les 3 chapitres suivants, nous aborderons à L'aide de ces tests Les probLèmes suivants :

a) approche dynamique des besoins Lymphocytaires en zinc au cours d'une activation in vitro, ses variations avec L'âge et L'infLuence du traitement au zinc in vivo.

b) effet pharmacoLogique du zinc sur L'activation Lymphocytaire in vitro : effet du VieiLLissement, impLications in vivo.

106.

Chapitre 6

APPROCHE DYNAMIQUE DES BESOINS LYMPHOCYTAIRES EN ZINC AU COURS D'UNE ACTIVATION IN VITRO : VARIATIONS AVEC L'AGE, INFLUENCE DE SUPPLEMENTS

IN VIVO

. Introduction 108.

. Matériel et méthode 111.

. Résultats 113.

1. Effet de L'orthophénantroUne sur l'inhibition de synthèse d'ADN par Les lymphocytes

2. Inhibition de la réponse in vitro par une dose fixe d'orthophénan- t ro Line

IV. Discussion 119.

Références Chélateur Conc. inhib. Réversibilité maximale

100 % ion conc. effet

Alford 1969 (1) Citrate _{28 mM 26 mM 157} % + 25 Mg 26 mM 80 % EDTA _{1,6 mM 0,8 mM 85} % i dem Ni 0,4 mM-1,6 48 i 0,4 mM 30 % Fe^^ 0,4 mM 21 % Mm 0,4 mM 9 % Williams 1973 0-Phen _{6 uM 50 pM 105} % 20 % Loeb (2) _{Ni 50 pM 83} % Fe 50 pM 15 % 50 pM 9 % Mg,.,. 50 pM 12 i Co.. ^{50 pM 22} % 50 pM 10 % Cu 50 pM 12 % Ca 50 pM 10 % Chesters 1972 EDTA 600 pM _{50 pM 100} % 20 % (3) _{50 pM 26} % Co 200 pM 5 % 200 pM 3 % Ni 200 pM 16 % Mn 200 pM 9 i Fe^" 200 pM 12 % 3+ DTPA 600 pM Zn"* 405 pM 100 i Ni trilotriacetate 600 pM = pas d effet

EDTA : éthylène diamine tétracétate pl. autol. : plasma autologue

DTPA : diéthylène triamine pentacétate _{SVF sérum de veau foetal}

0-Phen : orthophénantroline

Milieu

% pl. autol.

SVF

108.

Chapitre 6

APPROCHE DYNAMIQUE DES BESOINS LYMPHOCYTAIRES EN ZINC AU COURS D'UNE ACTIVATION IN VITRO : VARIATIONS AVEC L'AGE, INFLUENCE DE SUPPLEMENTS

IN VIVO

I. INTRODUCTION

Parmi Les nombreux effets de la carence expérimentale et sélective en zinc sur la réponse immunitaire, on observe une réduction importante de La stimulation lymphocytaire in vitro par les mitogènes.

Ces anomalies sont réversibles par restitution de zinc et ont été observées aussi bien sur l'animal d'expérience que chez L'homme (cf.

introduction). Cette constatation trouve sa correspondance in vitro lorsqu'on ajoute des chélateurs du zinc à des cultures lymphocytaires stimulées par mitogènes. Plusieurs équipes ont démontré le rôle essentiel du zinc dans La synthèse d'ADN par les Lymphocytes stimulés en utilisant des chélateurs se liant plus ou moins spécifiquement

à cet ion. L'effet inhibiteur de ces chélateurs tels l'orthophénanthro- line est Levé par L'adjonction de concentrations adéquates de zinc. La particularité de ces expériences réside dans Le fait que L'addition d'autres ions n'est jamais capable de restaurer aussi complètement la réponse que le zinc et ceci même à des concentrations fortement supérieures. Ceci a été vérifié pour une série d'ions (Ni , Fe , Fe Mn^^, Ca**, Mg**, Co**, Cd^*, Cu**). Les données de ces travaux sont

regroupées sur Le tableau 1. On observe que mis à part Le système citrate-calcium, utilisé à des concentrations considérables, l'inhibi­ tion par l'EDTA est la mieux réversible par L'addition de zinc, puis de Ni

Zn^"' Cu*^ Ni^'" Co''^ Fe ^{+ + + + +} Fe Mn""" Mg** Ca*^ EDTA 6;^12 19 18 16 14 24 13 9 11 Orthophénant roiine ^17 ^20 ^24 ^20 ^21 ^14 ^10 1,2 0,7 T ransferrine _{17 28, 30} _+ + + + + + ++ ++ AA Co > Fe > Mn > Cu > Zn > Ni

D'après Albert (4) et Williams (2)

L'indice précédent la constante (K) désigne le rapport cation-chélateur pour lequel la constante est donnée : ex : Zn-EOTA : complexes 1/1 : K = 6; complexes 3/1 : K = 12.

110.

IL en va de même pour L’or+hophénantroLine. On notera que toutes ces cultures sont réalisées en présende de 20 à 25 ^ de plasma autologue ou de sérum de veau. De plus. Les auteurs n'ont pas pu expliquer pourquoi cet effet de levée d'inhibition était si particulier au zinc alors que son affinité pour le chélateur est souvent plus faible que celle des ions de substitution proposés (cf. tableau 2). Ce point sera discuté dans le chapitre 8 lorsque nous aborderons le rôle de La transterrine comme molécule porteuse du zinc nécessaire à son transport spécifique intra lymphocytaire. Il se fait que Les ions de substitu­ tion qui ont une plus forte association avec ces chélateurs déplacent sans doute Le zinc de celui-ci mais aussi de la transferrine, ce qui empêche L'utilisation cellulaire du zinc. Comme Le Ni** a une affinité proche de celle du zinc pour La transferrine (6), il est probable qu'il ait pu déplacer Le zinc du chélateur sans trop influer sur la TF-Zn, ce qui expliquerait L'effet apparent de réversibilité. Un des aspects qui nous a paru le plus intéressant dans ces expériences était la démons­ tration que L'élément qui Limitait la synthèse de DNA in vitro par Les lymphocytes cultivés avec ces chélateurs, était La disponibilité du zinc à L'exclusion pratiquement de tous Les autres ions. Même Le nickel ne se rencontre pas à notre connaissance dans les cellules ou

les milieux de cultures usuels aux concentrations susceptibles d'inter­ férer ici (2). Si bien qu'en adaptant la dose du chélateur à une concentration inhibitrice proche de 50 % de La réponse maximale. Le degré d'inhibition enregistré pour une culture individuelle pouvait réfléter d'une manière indirecte mais sensible La disponibilité du zinc dans les cellules d'un individu.

la synthèse d'ADN persistante serait tributaire de la quantité de zinc intracellulaire. Nous aurions ainsi le moyen de tester globalement le besoin et les réserves cellulaires des lymphocytes d'un individu au cours d'une réponse lymphocytaire. Nous rapportons ici les résultats de nos essais obtenus sur des sujets d'âge différents, et en fonction d'un traitement in vivo par suppléments de zinc.

II. MATERIEL ET METHODE

Les sujets dont proviennent les lymphocytes sont pour la plupart des donneurs de sang. Quelques-uns sont des patients adressés pour une recherche d'allergie médicamenteuse ancienne par un test de transfor­ mation lymphoblastique. Tous sont en bonne santé et exempts de pathologie inflammatoire ou autre, comme l'atteste un examen clinique ou des tests de laboratoire usuels. L'ensemble des résultats a été collecté sur une période d'un an.

§ÉEËEËli°Q_®i_^yiill''?§._kï!ï!Et!29ïiËi''§§ • *-3 méthodologie a été standar- et décrite au chapitre 2.

Réactifs :

Nous avons utilisé du chlorure de zinc (Merck), et de

l'orthophénantro--2

line (Merck), préparés en solution concentrée 10 M, en eau distillée et conservée à 4° C durant 3 à 4 semaines. Des dilutions appropriées étaient réalisées extemporanément dans le milieu de culture.

FIG. 1

ngure_2

Effet inhibiteur de concentrations croissantes d'orthophénantroLine (0 Phen) sur la réponse lymphocytaire à la PHA. Résultats exprimés en % de la réponse sans 0 Phen chez 5 sujets.

III. RESULTATS

1. Ef fe+_de_L^orthoghénan+roL me_sur_L^inl2i^bj_t|on_de_l^a_s^nthèse_d^ADN EËE_i®§_Lïî!Q!3°2ïi§§

La figure 1 montre L'effet de la présence d'orthophénantroline sur La réponse Lymphocytaire à La PHA chez 5 sujets normaux. On observe une inhibition dose dépendante. L'effet inhibiteur moyen de 50 %

se situe aux environs de 5 pM, concentration que nous adopterons pour nos essais ultérieurs.

La figure 2 illustre La levée de L'inhibition produite par addition simultanée de 3 concentrations de zinc en fonction de 3 doses d'orthophénantroline. On observe une relation Linéaire entre La concentration de zinc (exprimée en logarithme) et la Levée de L'inhi­ bition induite par 5 yM d'orthophénantroline. La tentative de correc­ tion à l'aide de concentrations analogues de cuivre est non seulement infructueuse mais réduit encore la réponse Lymphocytaire.

2- l[ît!iËiil2!]l_Ë®_i.Ë_EÉE9n§§_iï!!!E!222ïlËiE®_iQ_)'iiE2_BËE_yQ§_d2§§_Iill§

dl2Eit!°E!2ÉQËni''oii'^®

Ayant retenu la concentration de 5 yM d'orthophénantroline comme celle qui inhibe environ 50 % de la synthèse d'ADN in vitro chez des sujets jeunes, nous avons testé les variations de cette

inhibition sur un grand nombre de réponses lymphocytaires obtenues dans 3 groupes d'âges différents (20 à 40, 40 à 60 et plus de 70 ans ).

114

.

FIQ. 2

Zn Cl2 (jjM)

F]_gure_2

L'inhibition de synthèse d'ADN d'une culture lymphocytaire stimulée par la PHA en présence d'orthophénantroline (0 Phen) est progressivement levée par l'addition de

doses croissantes de zinc. Les résultats sont exprimés en f> de la réponse d'une

--- 1--- 1---1—

Groupe d âge 20-40 40-60 >60

N= 45 26 12 45 26 12

ngure_3

Effet inhibiteur de l'orthophénantroline (0 Phen ; 5 pM) sur la réponse Lymphocytaire à La PHA en fonction de L'âge.

A : résultats en coups par minute (CPM) x 10 courbe inférieure en présence d'O Phen.

B : rapports exprimés en % entre Les résultats de culture additionnée d'O Phen et celle

La figure 3 a représente les moyennes des réponses pour chaque groupe. Si La réponse moyenne à la PHA diminue avec l'âge, comme nous l'avons

toujours observé, la réponse en présence d'orthophénantroline n'évolue pas parallèlement.

La figure 3 b représente La distribution des résultats individuels par groupe d'âge, exprimée par un index égal au rapport entre le nombre de CPM de la culture lymphocytaire en présence du chélateur et celui de la culture sans Lui. On observe d'importantes variations

individuelles autour de la moyenne. Celle-ci est la plus faible pour

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