Manifestations cliniques :

a) Anomalies ophtalmiques :  Colobome :

Le colobome est une fissure ou un défaut segmentaire de l'œil. La présence de cette malformation rare a toujours été perçue comme un indicateur puissant du syndrome de CHARGE, avec une incidence rapportée de 80% à 90% (119) (120).

Le colobome peut être bilatéral ou unilatéral. Il ne touche pas que l’iris, il peut aussi s’étendre à la choroïde, à la rétine, à la macula et/ou au nerf optique (Fig.59). Les patients atteints d'un colobome impliquant uniquement l'iris auront probablement une vision normale, mais pourraient être prédisposés à la photophobie.

Les patients présentant une atteinte postérieure ou une atteinte de la choriorétine, du disque maculaire et/ou du disque optique ont un risque plus élevé de déficience visuelle. Les patients atteints de colobome choriorétinal sont à risque de décollement de la rétine. Il est important de noter qu'une atteinte postérieure peut survenir en l'absence de colobome iridien et peut donc être indétectable à l'examen superficiel. Par conséquent, tout patient présentant un syndrome de CHARGE présumé devrait être évalué par un ophtalmologue (113).

Figure 59 : (A) Colobome irien, (B) colobome chorio-rétinien touchant la papille (121).

 Microphtalmie :

La microphtalmie est définie comme un œil dont la longueur axiale est au moins égale à 2 écarts types en dessous de la moyenne. Cela signifie que le volume du globe oculaire est nettement inférieur à la normale.

Il peut survenir en association avec un colobome ou en isolement et constitue un symptôme oculaire fréquent dans le syndrome de CHARGE. Les nombres spécifiques d'incidences rapportées ne sont ni disponibles pour le syndrome de CHARGE clinique, ni décrits dans les études en cours sur des patients atteints de CHARGE génétique. Cette anomalie est généralement associée au colobome.

La microphtalmie est difficile, voire impossible, à diagnostiquer pendant la période néonatale. Selon certaines références, la longueur axiale moyenne d'un nouveau-né est de 18 mm, mais d'autres affirment que ce chiffre est subjectif. Pour le prématuré, cette définition est encore confondue en raison du manque d'informations fiables sur les valeurs normales. Par conséquent, un diagnostic ferme de microphtalmie peut être impossible à attribuer au cours de

b) Anomalies cardiaques :

Les anomalies cardiaques peuvent inclure (122) :  Les shunts gauches droits :

- Les communications inter-auriculaires (CIA) - Les communications inter-ventriculaires (CIV) - La persistance du canal artériel (PCA)

 Les malformations conotroncales : - La tétralogie de Fallot (T4F)

- Les atrésies pulmonaires à septum ouvert (APSO) - Le ventricule droit à double issue (VDDI)

- Le tronc artériel commun (TAC)  La transposition des gros vaisseaux (TGV)  Le canal artério-veineux (CAV)

 Les cardiopathies obstructives du cœur gauche : - La coarctation de l’aorte (CoA)

- Les hypoplasies du cœur gauche

 L’atrésie pulmonaire à septum intact (APSI)  Anomalie d’Ebstein.

Les cardiopathies congénitales se produisent chez 75 à 80% des patients atteints du syndrome de CHARGE. L'anomalie cardiaque majeure la plus courante est la tétralogie de Fallot (33%) (111).

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c) Retard de croissance :

Malgré sa présence dans l'acronyme d'origine, le retard de croissance est rarement le principal problème du syndrome de CHARGE (112).

L'incidence rapportée de la restriction de croissance dans le syndrome de CHARGE est de 70% à 80%.

L’échec de croissance peut être l’une des caractéristiques principales du syndrome de CHARGE d’étiologie inconnue, ou bien être causé par un apport nutritionnel sous-optimal résultant de difficultés alimentaires ou dans quelques cas, par un déficit en hormone de croissance.

Les patients présentant un syndrome de CHARGE présumé doivent faire l'objet d'une évaluation clinique afin d'éliminer toute aspiration silencieuse consécutive à une déglutition non coordonnée et/ou un reflux gastro-œsophagien (113).

d) Anomalies génito-urinaires :

Les complications génito-urinaires chez les patients atteints du syndrome de CHARGE se présentent généralement sous forme de cryptorchidie et de micropénis, avec une incidence de 50% à 60% chez les hommes.

Le micropénis et la cryptorchidie, cependant, surviennent après l’hypogonadisme hypogonadotrope. Les testicules ou les ovaires ne fonctionnent pas correctement en raison de la faible quantité d’hormone lutéinisante (LH), d’hormone folliculo-stimulante (FSH), ou des deux. Dans certaines circonstances, ces hormones sont libérées par l'hypophyse après avoir été signalées par l'hypothalamus. Ils agissent sur les ovaires ou les testicules en stimulant la libération d'hormones qui entraînent ensuite le développement sexuel pendant la puberté.

Chez les enfants de sexe masculin, cette carence est relativement facile à diagnostiquer, car elle se manifeste souvent par un micropénis et/ou une cryptorchidie. Chez les nourrissons de sexe féminin, toutefois, le déficit n'affecte pas le développement génital externe et ne peut donc pas être diagnostiqué par un examen physique. Fait intéressant, l'examen échographique des filles atteintes du syndrome de CHARGE révèle parfois un utérus hypoplastique. Pour les deux sexes, cette déficience hormonale se manifeste plus tard sous forme de puberté tardive ou absente.

Chez les patientes, malgré l’absence de présentation physique, un diagnostic d’hypogonadisme est possible pendant l’enfance grâce à l’analyse des taux de LH et de FSH. Cette analyse doit avoir lieu au cours des trois premiers mois de la vie, lorsque les concentrations sériques de LH et de FSH sont normalement élevées. Après cette période, les niveaux de ces hormones diminuent progressivement jusqu'à la puberté.

Au cours de cette période étroite de trois mois, un nourrisson présentant un syndrome présumé de CHARGE doit être évalué pour des taux sériques anormalement bas de LH et de FSH. Chez la patiente, de faibles niveaux de ces hormones satisferaient au critère « hypoplasie génitale » de la mnémonique CHARGE. Si les enfants ne sont pas testés pendant cette période, ils ne pourront pas être évalués avec précision avant la puberté (113).

En outre, on peut trouver des anomalies rénales, telles qu’une dysgénésie, un rein en fer à cheval / ectopique (118).

e) Anomalies des oreilles :

Les anomalies de l'oreille peuvent concerner l'oreille externe, l'oreille moyenne ou l’oreille interne.

 Anomalie morphologique de l’oreille externe :

Les oreilles apparaissent, dans 95 à 100 %, asymétriques, basses de forme carrée et de petite taille, en rotation postérieure, le lobe est petit ou absent. Aspect est ourlé, avec un anthélix proéminent, qui donne une forme triangulaire à la conque (Fig.61).

 Anomalie morphologique de l’oreille moyenne :

Elle est le siège de malformations ossiculaires. Le muscle stapédien et la fossette vestibulaire peuvent être absents. L’otite séreuse chronique participe à l’hypoacousie.

 Anomalie morphologique de l’oreille interne :

Ces atteintes sont spécifiques du syndrome de CHARGE. Elles se caractérisent par une dysplasie labyrinthique, une absence de l’utricule ou une agénésie des canaux semi-circulaires, éventuellement associée à des anomalies cochléaires (anomalie de Mondini).

L’atteinte est variable entre l’aplasie complète et bilatérale des canaux semi-circulaires, ou l’hypoplasie d’un seul ou des deux. L’imagerie tomodensitométrique ou par résonance magnétique est fondamentale pour le diagnostic.

 La surdité : il s’agit le plus souvent d’une surdité de perception, sévère ou profonde et bilatérale. Elle est souvent liée à une atteinte du nerf cochléovestibulaire chez une majorité des patients (70-85%).

 L’atteinte vestibulaire est très fréquente, elle est incriminée dans les retards du développement moteur et postural (122).

Figure 61: Malformations des oreilles dans le syndrome de CHARGE (124).

f) Anomalies du système nerveux central :

Des atteintes du système nerveux central ont été rapportées, les bulbes olfactifs hypoplasiques, avec ou sans autres défauts, constituent le défaut le plus courant.

La séquence holoprosencéphalique est la deuxième anomalie la plus courante. De nombreux autres défauts ont été rapportés au niveau du cerveau antérieur (dysgénésie du lobe frontal, agénésie du septum pellucidum, hétérotopies nodulaires et lissencéphalie) et du cerveau postérieur (anomalie de Dandy-Walker, hypoplasie du vermis (Fig.62), sténose de l'aqueduc de Sylvius) (112).

Figure 62: Image d’IRM d’un patient atteint du syndrome de CHARGE avec une hypoplasie de vermis (125).

g) Anomalies des paires crâniennes :

Un dysfonctionnement du nerf crânien I, entraînant une anosmie ou une perte de l’odorat, suggère fortement le syndrome de CHARGE.

Un dysfonctionnement du nerf crânien VII entraîne une paralysie faciale.

Un dysfonctionnement du nerf crânien VIII peut entraîner une perte auditive. Ces anomalies sont souvent asymétriques.

Des dysfonctionnements des nerfs crâniens IX, X et XI peuvent entraîner des problèmes de déglutition et/ou un reflux gastro-œsophagien.

Chez les patients du groupe clinique CHARGE, une paralysie faciale est rapportée dans 50% des cas. La perte d'audition est fréquemment rapportée, bien que l'incidence exacte soit difficile à quantifier en raison d'un large éventail de déficits auditifs. L'anosmie est probablement sous-déclarée, en particulier dans la population néonatale en raison de critères de diagnostic ambigus. Des difficultés de déglutition sont rapportées chez 70% à 90% des patients atteints de CHARGE clinique. Chez les patients atteints du syndrome de CHARGE génétique, l'analyse de toutes les fonctions nerveuses crâniennes fait défaut.

La perte d'audition est le seul symptôme de dysfonctionnement du nerf crânien qui a été rapporté de manière constante. Il est toutefois important de noter que la perte auditive peut également résulter de diverses malformations physiques de l'oreille interne, notamment de la cochlée, d'osselets absents ou de la fenêtre ovale. La perte auditive ne peut donc pas être utilisée comme identifiant unique du dysfonctionnement du nerf crânien. Des études complémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre la gamme de dysfonctionnements du nerf crânien chez les patients atteints du syndrome de CHARGE génétique (113).

h) Dysmorphie :

Le visage est typiquement de forme carrée, avec un diamètre bifrontal étroit, un large pont nasal, une petite bouche et une lèvre supérieure en forme de V inversé.

La paralysie faciale conduit souvent à une asymétrie faciale importante(Fig.63). La fente labiale et palatine est présente à 15-20%. Plusieurs anomalies dentaires sont rapportées, telles qu'une oligodontie et une éruption retardée des dents (112).

i) Anomalies orthopédiques :

Les anomalies des doigts (Fig.64) et des membres, généralement mineures, sont rapportées dans 37% des cas.

La colonne vertébrale peut être mal formée : des fusions vertébrales, une jonction cervico-crânienne anormale et un nombre de côtes anormal. La scoliose est un problème fréquent chez les enfants plus âgés atteints du syndrome de CHARGE (60% des patients au-delà de la petite enfance). Elle est favorisée par une hypotonie, mais peut être aggravée en cas de malformations vertébrales (112).

Figure 64: Anomalies des doigts dans le syndrome de CHARGE : doigt ressemblant au pouce, doigt court ou carré.

j) Autres :

De nombreuses publications ont participé à la description d’autres anomalies moins fréquentes et moins spécifiques, mais qui doivent être mentionnées, du fait de leur sévérité éventuelle (122) :

 L’atrésie de l’œsophage et les fistules trachéo-oesophagiennes surviennent chez environ 15% à 20% des nourrissons atteints du syndrome de CHARGE et peuvent exacerber les difficultés d’alimentation et la détresse respiratoire au cours des premiers jours de la vie.