Matériels et méthodes
C. Anatomie pathologique :
III. RAPPEL DE L’EMBRYOLOGIE :
2. Les thioamides :
Les thioamides, tels que le méthimazole (MMZ), le carbimazole (CMZ) et le propylthiouracile (PTU), sont couramment utilisés comme traitement médical de l'hyperthyroïdie.
Ces médicaments sont efficaces, mais peuvent provoquer une hypothyroïdie fœtale et néonatale, car ils traversent librement le placenta. Marchant et al (49) ont rapporté que le MMZ avait un taux de transfert placentaire trois fois supérieur à celui du PTU. Mortimer et al (50) ont également montré que les deux médicaments présentent une cinétique de transfert du placenta similaire. L'action antithyroïdienne du CMZ, un dérivé carboxy du MMZ, est due à sa conversion en MMZ après l’absorption. Leur association potentielle avec l'ACC a été décrite dans plusieurs rapports de cas d'ACC chez les nouveau-nés de mères ayant utilisé prénatalement des thioamides.
Il est possible que le CMZ, qui traverse le placenta, soit lui-même toxique pour le fœtus et cause la malformation, mais le mécanisme exact n’est pas encore connu. La plupart des malformations rapportées en association avec le MMZ et le CMZ concernent le tube digestif et principalement l'atrésie de l’œsophage, ce qui suggère que le mécanisme tératogène sous-jacent pourrait affecter l'épithélialisation et la recanalisation de ces structures (51).
Di Gianantonio et al (52) ont conclu qu'il pourrait y avoir une incidence plus élevée que prévu d'atrésie choanale et œsophagienne chez les fœtus exposés au MMI entre la troisième et la septième semaine de gestation.
Dans une étude cas-témoin de Barbero et al qui comparent la fréquence d’hyperthyroïdie maternelle traitée par MMI chez les enfants nés avec une atrésie des choanes versus un groupe d’enfants nés sans atrésie des choanes, trouvent que 61 mères ont donné naissance à des enfants présentant une atrésie des choanes, parmi les 61 cas, 10 avaient été exposés au MMZ (16,4%), contre seulement 2 des 183 témoins (1%). Sur ces 10 patientes, 9 avaient un traitement par MMZ en début de grossesse et pour une, un traitement par MMZ instauré au troisième trimestre. Dans le groupe contrôle, 2 mères étaient traitées par MMZ. Cependant, sur la base des cas étudiés et d’une revue de littérature critique, il a été
suggéré que l’hyperthyroïdie de la mère plutôt que le traitement à base de MMZ pourrait être le facteur causal de l’ACC (44). Un taux élevé d'hormones stimulant la thyroïde (TSH) était associé à une augmentation du taux de FGF, du récepteur du FGF et d'autres facteurs de croissance en prolifération, qui constituent de manière hypothétique la base du développement de l'ACC.
Dans une étude ultérieure (53), le groupe d’étude SAFE-Med a analysé 18 131 cas de malformations dues aux médicaments administrés au cours du premier trimestre. L'exposition prénatale au CMZ ou au MMZ chez 127 mères était significativement associée à l'ACC et à l'omphalocèle.
Lee et al ont étudié le taux de thyroxine (T4) chez 69 nouveau-nés atteints d’ACC non syndromique et de 3570 témoins et ils ont démontré une association significative entre les faibles niveaux d'hormones thyroïdiennes à la naissance et le risque d'atrésie choanale chez les nourrissons sans maladie thyroïdienne connue (54). Ainsi, la suppression de la fonction thyroïdienne fœtale, plutôt que sa stimulation, semble être responsable de l'ACC. Cette hypothèse est également corroborée par les informations fournies par des travailleurs de Cambridge qui ont découvert que la mutation du gène codant pour le facteur de transcription thyroïdien-2 (TTF-2) entraînait une agénésie thyroïdienne, une ACC et une fente palatine chez deux frères et sœurs. Toutes ces évidences indiquent que l'hypothyroïdie fœtale, due à une agénésie thyroïdienne ou à un traitement antithyroïdien de la mère, est probablement à l'origine de l'ACC (55).
Une dernière étude menée par Andersen et al a conclu que l'incidence cumulative des anomalies congénitales n'était pas significativement différente chez les enfants exposés au MMZ (6,8%, P = 0,6) ou au PTU (6,4%, P = 0,4) par rapport aux enfants non exposés (8,0%). Pour les sous-types de malformations congénitales, le MMZ était associé à une incidence accrue de malformations cardiaques du septum (p = 0,02). Le PTU était associé à des malformations du système urinaire obstructives de l’oreille (P = 0,005) (P = 0,006). Un cas d'atrésie choanale a été observé après exposition à la fois au MMZ et au PTU. L’incidence des anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayant reçu un antithyroïdien avant ou
significativement différente de celle des patients non exposés (P = 0,3), exposés au MMZ (P = 0,4) ou PTU exposé (P = 0,2) (56). Nous devons nous rappeler qu’aucun cas de ce type n’a été décrit après un traitement par PTU.
Les preuves actuelles sont insuffisantes pour tirer une conclusion définitive sur le potentiel tératogène du MMZ et du CMZ. Bien que d’autres études soient nécessaires au cours du premier trimestre de la grossesse et de l’embryopathie.
Aucun cas de notre série n’a été exposé ou MMZ/CMZ. 3. L’atrazine :
L'atrazine, un herbicide largement utilisé est considéré comme un perturbateur endocrinien connu qui perturbe les taux de thyroxine chez la mère. Agopian et al (57) ont étudié 280 cas d’ACC non syndromiques et 3 720 témoins du registre des anomalies congénitales au Texas. Ils ont corrélé l'occurrence d'ACC avec les niveaux d'atrazine. La tératogénicité de l’atrazine n’explique pas seulement l’apparition d’une ACC sporadique, mais corrobore également l’hypothèse d’un dysfonctionnement de la thyroïde fœto-maternelle en tant que cause de l’ACC.
4. Autres :
Une étude actuelle cas-témoin basée sur l’association entre l’apport alimentaire de la mère, la caféine, le tabagisme, l’alcool, les médicaments et l’atrésie choanale, suggère que l’ACC peut être associée à une exposition sous-optimale à certains nutriments notamment la vitamine D et la méthionine avant la grossesse et à une exposition quotidienne croissante au café et au tabagisme actif. En raison du grand nombre d'associations testées, ces résultats peuvent être dus au hasard. Alternativement, elles apportent de nouvelles hypothèses concernant l'étiologie de l'atrésie choanale qui méritent d'être explorées au futur (58).
Ces découvertes, associées à une carence en rétinoïde chez la souris, indiquent un risque synergique possible de tabagisme et une carence en rétinoïde dans la pathogenèse de l'ACC.
La consommation excessive d'alcool inhibe également la voie de signalisation des rétinoïdes (59). De plus, chez les poissons zèbres, les phénotypes d'exposition à l'alcool peuvent être sauvés par une supplémentation en acide rétinoïque (60).
Il a également été démontré que l'exposition à l'éthanol interférait avec la signalisation SHH (61) et l'exposition à l'éthanol aggrave les phénotypes crâniofaciaux chez les souris porteuses de mutations dans les gènes de la voie de signalisation SHH (62). Bien qu’il n’existe à ce jour aucune preuve claire établissant un lien entre la consommation d’éthanol et l’ACC humaine, il sera important de considérer l’impact biologique d’une consommation excessive d’éthanol en tant que facteur de risque pour l’ACC dans les études futures (30).
Collectivement, ces résultats illustrent l’importance des facteurs environnementaux dans la pathogenèse de l’ACC et indiquent qu’une étude plus poussée des influences de l’environnement sur la pathogenèse de l’ACC devrait être une priorité pour l’avenir.