La maladie de Crohn

La MC est une MICI incurable, à composante immunitaire, qui survient chez des individus génétiquement prédisposés. Elle est déclenchée par des facteurs environnementaux, immunitaires et bactériens qui entraînent des troubles intestinaux, extra-intestinaux et systémiques [369].

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Au niveau intestinal, la MC est caractérisée par une inflammation transmurale discontinue touchant n’importe quelle partie du tractus gastro-intestinal, de la bouche aux sections périanales, bien que ce soient l’iléon et le côlon qui sont le plus souvent affectés [370].

1.6.3.1. Symptômes

Les symptômes de la MC comprennent des douleurs abdominales (en particulier si la maladie produit des sténoses gastro-intestinales), de la fièvre (légère ou aiguë), une perte de poids (due à une diminution de la prise orale et une malabsorption digestive), une stéatorrhée et de la diarrhée avec possibilité de sang et/ou de mucus dans les selles [370, 371]. Des complications peuvent survenir. Elles sont le plus souvent dues à une réponse inflammatoire dérégulée associée à des agrégats lymphoïdes et des granulomes qui conduisent à des abcès abdominaux, des fistules et une prolifération dérégulée de la flore bactérienne [369-371].

Au-delà des symptômes digestifs, une vaste gamme de symptômes extra-intestinaux peuvent survenir dans divers organes, notamment la cavité buccale, l’estomac, les yeux, la vésicule biliaire, les articulations (spondylarthropathie et arthrite rhumatoïde), les insertions musculaires, la peau et les os (ostéoporose), le sang, le côlon (cancer) ou le système endocrinien [372, 373] avec de possibles complications neurologiques [374].

1.6.3.2. Étiologie et physiopathologie Prédispositions génétiques

La MC peut être considérée comme la résultante d’un cycle délétère entre une immunité innée défectueuse, une immunité adaptative incontrôlée et un microbiote disbiotique conduisant à un état inflammatoire persistant (Figure 1.13) [369, 375]. Son étiologie est complexe et implique une anticipation génétique avec une agrégation familiale [376, 377] et une prédisposition ethnique [378, 379] en raison de plusieurs loci de susceptibilité communs à la MC, la CU et à la maladie cœliaque [370, 380-382]. Les gènes impliqués comprennent, entre autres, miR-21, miR-125b, IL23R, NOD2, XBP1, TNF-α, HLA et la voie Th17 (IL23R, IL12B, JAK2, STAT3, TYK2) [371, 381, 383-385].

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Facteurs déclenchants

Cette prédisposition génétique est souvent déclenchée par des facteurs environnementaux [386], parfois appelés l’« exposome » [387], qui entraînent un changement important de l’empreinte épigénétique de la muqueuse et du système immunitaire [388]. L’exposome inclut le style de vie, l’état d’hygiène, le régime alimentaire et les additifs, la sur/sous-alimentation, la pollution atmosphérique et le tabagisme, la contraception hormonale et les médicaments ainsi que des infections et la dysbiose bactérienne (Figure 1.13) [387].

De façon intéressante, alors que la consommation de lait est corrélée aux comorbidités lors de la MC chez l’adulte [389], l’allaitement semble, quant à lui, réduire le risque de développement d’une MICI en favorisant la tolérance orale à la microflore et aux antigènes alimentaires [390, 391].

Dérégulations du système immunitaire inné et adaptatif

Le développement de la MC est tout d’abord lié à une barrière intestinale défectueuse et à une déficience de la réponse au stress du réticulum endoplasmique (SRE) dans les cellules épithéliales intestinales (CEI) et les cellules de Paneth. Celle-ci est en partie due à la dérégulation de la unfolded protein response (UPR)[392].

De même, l’autophagie, un mécanisme permettant la dégradation des microbes invasifs (xénophagie) [375] et de contrer le SRE [393], est également altérée pendant la MC [375]. Dans la mesure où une autophagie dérégulée peut enclencher le SRE ; la perte de l’un de ces deux mécanismes est susceptible de déclencher ou de renforcer la MC (Figure 1.13)[394].

En outre, pendant la MC, il y a une altération de la reconnaissance des motifs moléculaires bactériens (LPS ou muramyl-dipeptides, MDP), par les NOD-like receptors (NLR) et les TLR des cellules dendritiques (CD) et des macrophages [392]. Elle est en partie due à une moindre expression de la protéine NOD2 dans les cellules de Paneth et les cellules immunitaires, ce qui est une composante majeure de l’étiologie de la MC [395]. NOD2 fonctionne en étroite coopération avec l’autophagie [396] et favorise la viabilité des cellules souches intestinales et la réparation épithéliale de l’intestin [397]. C’est également un facteur essentiel pour la

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reconnaissance des bactéries, pour la défense de l’hôte [395] et pour le contrôle de l’inflammation en modulant la libération de cytokines inflammatoires (IL-1β, IL-6 et IL-23) (Figure 1.13)[392].

Par conséquent, une carence en NOD2 entraîne une augmentation de la signalisation par les TLRs et une réponse au LPS exagérée [398]. Cela induit alors une inflammation chronique incontrôlée soutenue par l’absence de régulation négative (par NOD2) de la réponse inflammatoire des lymphocytes Th17 (Figure 1.13) (via l’IL-23) et une augmentation de la sécrétion de cytokines proinflammatoires (IL-12, IL-23, IL-17A)[375, 392, 396, 399].

Dans le même temps, il y a une différenciation réduite des lymphocytes T auxiliaires (helper, L-Th) en L-T régulateurs (L-Treg) Foxp3+ _{(anti-inflammatoires) et une sous-expression de la} cytokine anti-inflammatoire IL-10 (Figure 1.13)[375, 392, 400, 401].

Tous ces mécanismes entraînent alors un déséquilibre de l’immunité adaptative, en particulier du rapport entre les lymphocytes Th1-Th17 et les Treg, vers un état favorisant l’inflammation chronique [392].

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Figure 1.13. Étiologie et composantes immunitaires des MICI.

De gauche vers la droite, le développement des MICI est a dû à des défauts de la barrière intestinale au niveau génétique, épigénétique, immunitaire, structurel et microbiologique. Des prédispositions génétiques (p. ex. mutations causant une moindre production de mucines, d’IgA et de peptides antimicrobiens, déficience des réponses au stress du réticulum endoplasmique et de l’autophagie, etc.) permettent l’enclenchement d’un cycle inflammatoire incontrôlé lorsque le tractus digestif est exposé à des stress de l’environnement comme une infection digestive. Cela conduit à une dysbiose bactérienne et un recrutement de cellules immunitaires pro- inflammatoires (macrophages, cellules dendritiques, granulocytes, lymphocytes Th1 et Th17, etc.). L’inflammation produite alors conduit à l’érosion de la muqueuse digestive et expose les cellules immunitaires aux bactéries intestinales. Cela amplifie les signaux inflammatoires par le biais des cytokines (IL-6, IL-12, TNFα, IL17, IFNγ, etc.), ce qui module la différenciation des cellules immunitaire dans les plaques de Peyer et dans les ganglions lymphatiques mésentériques. Cela entretient alors la chronicité de l’inflammation qui devient alors en partie systémique et entraîne des complications extra-intestinales. Dans les stades les plus avancés, cette inflammation conduit à la fibrose digestive qui, elle, peut causer des ruptures dans la paroi du tractus digestif et parfois la mort sans prise en charge en urgence du patient. Figure tirée de Baumgart et al. 2012 [362].

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Inflammation et dysbiose

Cette inflammation chronique est associée à un déficit en sécrétion de peptides antimicrobiens (Antimicrobial Peptides, AMP) par les cellules de Paneth et une augmentation des radicaux libres oxygénés dans le tractus digestif (Figure 1.13)[402, 403].

Cela se traduit par une dysbiose bactérienne avec une diminution de la diversité dans le microbiote commensal [404] dû à l’élimination de certains phylums (Erysipelotrichales, Bacteroides,

Clostridiales, Firmicutes) laissant les autres bactéries (Enterobacteriaceae, Pasteurellacaea, Veillonellaceae, Fusobacteriaceae et Proteobacteriacae) proliférer de façon déséquilibrée [403, 405].

Étant donné que les métabolites du microbiote intestinal régulent les réponses cellulaires des lymphocytes Th17 et Treg [406-408], cette dysbiose renforce le cycle inflammatoire chronique en diminuant la réponse anti-inflammatoire des L-Treg et en renforçant l’inflammation médiée par les cellules Th17 (Figure 1.13).

De façon intéressante, la MC est souvent provoquée par une dysbiose causée par gastro- entérite infectieuse chez des patients déjà prédisposés [409]. Ce déséquilibre entre les profils du microbiote, du mycobiote [410, 411] et du virome intestinal [412] est donc une cause et une conséquence du développement de la MC.