INTRODUCTION 1.1 Aspects générau
A. Plusieurs mécanismes peuvent mener à la formation de vésicules intraluminales (VILs) contenues dans des corps multivésiculaires (CMVs) La voie canonique implique les protéines
1.5. Le système digestif : un équilibre fragile 1 La digestion humaine
1.5.2. Le tractus digestif : une barrière protectrice complexe
Avec la plus grande surface de contact avec le milieu extérieur du corps humain, le tractus gastro-intestinal représente une importante voie d’entrée pour divers pathogènes de l’environnement vers l’intérieur du corps [345, 346]. De ce fait, en plus d’assurer des fonctions d’absorption et de sécrétion, les cellules épithéliales qui tapissent l’intégralité de l’intestin agissent également, directement et indirectement, à titre de barrières physiques et biochimiques [347- 351]. Le tractus digestif offre aussi une protection immunologique et microbiologique de l’hôte contre les divers agents du milieu extérieur auxquelles il est exposé (Figure 1.12). Ces barrières sont autant de limites pour l’internalisation des VE du lait.
1.5.2.1. Une barrière physique
Tout comme les voies respiratoires et le tractus uro-génital, le tractus digestif est recouvert d’une muqueuse [348]. Celle-ci est composée d’une monocouche de cellules épithéliales jointes par des desmosomes et des jonctions adhérentes (Figure 1.12) [347, 348]. Ces jonctions d’ancrage sont en partie maintenues par l’interaction entre l’actine, la myosine et des cadhérines épithéliales [348]. Les jonctions serrées sont, quant à elles, assurées par l’interaction entre la myosine, l’actine et des protéines de la famille des claudines, des occludines et des zonulas
occludens. Leur rôle est de restreindre le passage intercellulaire des éléments qui se trouvent dans
la lumière intestinale ; et ainsi, dans un épithélium intestinal intact, la voie paracellulaire est pratiquement inexistante (Figure 1.12) [347, 348].
D’autre part, l’épithélium intestinal contient des cellules caliciformes [348, 349, 352]. Elles sécrètent des protéines hautement glycosylées, les mucines [348, 350-352]. Celles-ci augmentent la densité, l’épaisseur et la viscosité du mucus digestif, limitant considérablement tout contact direct entre l’épithélium et les particules de grandes tailles, comme les bactéries intestinales (Figure 1.12) [348, 350, 352]. Les petites particules sont quant à elles ralenties par la couche de mucus immobile recouvrant la muqueuse, ainsi que par la fine couche de mucines membranaires, appelée glycocalyx, et présente à la surface de l’épithélium [348, 350, 352] (Figure 1.12).
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1.5.2.2. Une barrière biochimique
Bien avant leur arrivée dans l’intestin, la plupart des agents pathogènes sont neutralisés par l’importante acidité des sucs gastriques et par les sels biliaires qui altèrent l’intégrité membranaire des bactéries et endommagent leur ADN [350].
D’autre part, une panoplie de substances bactéricides se concentrent dans le mucus, pour la plupart sécrétées par les cellules de Paneth de l’épithélium intestinal (Figure 1.12) [349-351, 353, 354]. Parmi celles-ci, on retrouve des peptides antimicrobiens, principalement des défensines et des cathélicidines, des lysozymes, des immunoglobulines A (IgA), la protéine Regenerating islet-derived protein 3 gamma (REG3G), la phospholipase sécrétoire A2 (PLA2) et l’angiogénine. L’ensemble de ces éléments forment une barrière biochimique qui permet de réduire la quantité d’agents pathogènes pouvant accéder à la muqueuse intestinale.
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Figure 1.12. Anatomie et composants de la barrière intestinale.
La muqueuse intestinale comprend une couche de cellules épithéliales polarisées et une membrane subépithéliale dont font partie la lamina propria, le système nerveux entérique, le tissu conjonctif et les couches musculaires. L’épithélium comprend les entérocytes, les cellules caliciformes (qui synthétisent et libèrent de la mucine), des cellules de Paneth (qui synthétisent des peptides antimicrobiens), des cellules entérochromaffines (qui produisent, entre autres, des hormones) et les cellules souches intestinales, toutes liées entre elles par des jonctions serrées. Au-dessus de la barrière épithéliale se trouve la couche de mucus immobile, qui contient du glycocalyx. Cette couche sous-tend la couche de mucus sous agitation qui contient le microbiote de la flore commensale, des IgA sécrétées, des mucines et des peptides antimicrobiens. Les lymphocytes intraépithéliaux se localisent au-dessus de la membrane basale et en dessous des jonctions serrées. La lamina propria comprend d’abord un tissu lymphoïde diffus contenant des macrophages, des cellules dendritiques, des plasmocytes, des lymphocytes de la lamina propria, et parfois des neutrophiles. Elle est aussi constituée d’un tissu lymphoïde structuré constitué des plaques de Peyer contenant des cellules M, des cellules dendritiques et des lymphocytes (CNS :
Central nervous system; ENS : Enteric nervous system; IS: Immune system; IEC: Intestinal epithelial cell; ISC: Intestinal stem cell; ECC: Enterochromaffin cell; sIgA : Secretory IgA). Figure tirée de Salvo-Romero et al. 2015 [355].
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1.5.2.3. Une barrière immunitaire
Malgré ces multiples barrières, certains microorganismes parviennent à survivre aux conditions hostiles du tube digestif et à se frayer un chemin jusqu’à la muqueuse intestinale.
Dans ce cas, des récepteurs de reconnaissance de motif moléculaire (Pattern recognition
receptor, PRR) permettent la détection de ces pathogènes et enclenchent une réponse immunitaire
[356]. Parmi ceux-ci, les TLR sont des acteurs importants dans l’initiation de l’inflammation. Ils sont capables de reconnaitre des toxines ainsi que certains constituants des parois bactériennes comme l’acide lipotéichoïque (LTA) et les lipopolysaccharides (LPS) [347, 357]. Leur activation engendre différentes cascades intracellulaires provoquant une inflammation locale et parfois l’apoptose des cellules épithéliales [347].
D’autre part, les cellules dendritiques, localisées dans la lamina propria et dans le tissu lymphoïde associé au tube digestif (gut-associated lymphoid tissue, GALT), capturent les antigènes présents dans la lumière ou dans le tissu intestinal en cas d’infection (Figure 1.12)[345]. De la même manière, les cellules M, situées dans les plaques de Peyer, interceptent également ces antigènes (Figure 1.12)[346]. Ces derniers peuvent ensuite être transmis à des cellules présentatrices d’antigènes « professionnelles » du GALT, qui constitue la frontière entre l’inflammation intestinale et l’inflammation systémique [358].
1.5.2.4. Une barrière microbiologique
Une multitude de bactéries commensales colonisent l’intestin de l’hôte [345]. Celles-ci constituent, avec d’autres microorganismes (virus, levures, etc.), le microbiote intestinal. Les cellules dendritiques, les TLR, ainsi que les cellules des GALT sont tous en mesure de distinguer les antigènes de bactéries pathogéniques de ceux provenant de bactéries commensales. Cela permet d’élaborer une réponse immunitaire dirigée spécifiquement contre les pathogènes et permet, au contraire, une certaine tolérance envers les bactéries commensales du microbiote [345, 357-359].
Ces bactéries commensales occupent ainsi certaines niches écologiques dans le tractus digestif et préviennent l’installation de certains pathogènes. Dans le même temps, ces bactéries
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métabolisent les aliments non digérés et produisent des métabolites, dont les SCFA comme le butyrate, capables de contrôler la réponse immunitaire et de renforcer la barrière intestinale [360]. Pour maintenir l’équilibre fragile entre le système immunitaire et le microbiote, l’intestin doit réguler les réponses immunitaires résultant de la détection d’un pathogène. Par exemple, l’activation du récepteur NOD-like receptor family pyrin domain containing 6 (NLRP6) permet d’inhiber les signaux inflammatoires suite à l’élimination d’un pathogène et d’éviter l’emballement du système immunitaire [349].
Lorsque ce type de régulation est perdue, ou que l’équilibre des barrières digestives est rompu (infections, syndrome métabolique, diabète, alcool, ulcérations, vieillissement, etc.), la barrière intestinale perd son étanchéité. S’ensuit alors une poussée inflammatoire, qui est généralement résolue par le système immunitaire, parfois avec l’assistance de médication [361]. Dans le cas contraire, une régulation inadéquate des réponses inflammatoires conduit à une inflammation chronique et favorise le développement de maladies inflammatoires intestinales comme la maladie de Crohn or la colite ulcéreuse [362, 363].
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