Mécanisme d’action des anxiolytiques

 Les benzodiazépines

De part leur structure chimique commune, les BZD sont toutes des ligands d’un site allostérique du récepteur GABAA de l’acide ᵞ-amino-butyrique (GABA), neuromédiateur inhibiteur majoritaire du SNC. Ils renforcent ainsi son action inhibitrice [43].En effet, le récepteur GABAA est un canal ionique pour l’anion Cl-, composé de cinq sous unités (majoritairement 2 alpha, 2 bêta, 1gamma dans le système nerveux).Les types de récepteur GABAA doivent assembler deux sous-unités α et β, et une sous-unité ᵞ, pour être sensibles aux BZD, la molécule se fixant à l’interface des sous-unités α et ᵞ. La sous-unité α semble être le déterminant principal de la variabilité de l’affinité et de l’efficacité des BZD, mais aussi du type d’effet qu’elles induisent préférentiellement, en particulier sédatif (α1) ou anxiolytique (α2 et

(Cl- ), d’où son action inhibitrice. Les BZD sont des composés dits modulateurs allostériques positifs (MAP) des récepteurs GABAA, car en se liant à ces récepteurs en présence de GABA, elles augmentent l’affinité du GABA et permettent une ouverture du canal chlore plus fréquente que quand le GABA agit seul. Elles renforcent ainsi ses effets [45].

Certains anxiolytiques, comme les benzodiazépines ou l’étifoxine, sont des modulateurs allostériques : ils augmentent cette perméabilité et renforcent ainsi l’inhibition des neurones qui expriment le récepteur GABAA. Le site de liaison des benzodiazépines est bien connu. À distance du site agoniste pour le GABA, il se situe à l’interface entre les sous-unités alpha gamma du récepteur. Notons que le zolpidem, une molécule non benzodiazépinique, se fixe également sur ce site avec une très haute affinité. Dans la classe des anxiolytiques, le chlorhydrate d’étifoxine (laboratoire Biocodex, Gentilly, France) occupe une place intéressante [46].

Figure 2 : Représentation schématique du récepteur GABAa. (a) Organisation en rosette du récepteur. (b) vue latérale du récepteur et sites de liaison de différents médicaments [47]

 L’étifoxine

L’étifoxine n’est pas une benzodiazépine et se fixe sur les sous-unités bêta du récepteur (bêta 2 > bêta3). Ceci pourrait expliquer pourquoi son activité anxiolytique n’est pas associée à des manifestations indésirables comme la sédation, les troubles mnésiques et la tolérance fonctionnelle. Ainsi, lors de l’arrêt des traitements aucune pharmacodépendance n’est observée. L’étifoxine exerce également une action originale sur la mitochondrie en renforçant les systèmes cellulaires de neuroprotection et en favorisant la production d’un anxiolytique endogène, l’alloprégnanolone. L’alloprégnanolone est à ce jour le plus puissant stimulateur endogène connu de la fonction inhibitrice du récepteur GABAA. Des travaux récents chez l’animal montrent les effets de cette double action sur les troubles anxieux et dépressif induits par la douleur neuropathique. Ils mettent également en évidence l’intérêt de la molécule pour soulager les symptômes douloureux périphériques dans de nombreux modèles de douleurs [32].

L’administration de flumazénil, antagoniste des benzodiazépines, ne bloque pas l’effet de l’étifoxine sur la transmission GABAergique. Ce phénomène serait, en particulier, à l’origine de la différence des réponses comportementales entre l’étifoxine et les benzodiazépines [46].

 Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Les ISRS sont des substances qui, comme leur nom l’indique, inhibent la recapture dela sérotonine (5-HT) consécutive au blocage sélectif et de haute affinité du transporteur SERT. De ce fait, le taux de5-HT augmente dans la fente synaptique, ce qui amplifie l’action de la sérotonine sur tous les récepteurs. Par rapport aux troubles du comportement alimentaire (TCA), ils ont une spécificité d’action sur le système sérotoninergique [48].

 L’hydroxyzine

L’hydroxyzine est un anxiolytique indiqué dans l’anxiété, la prémédication à l’anesthésie et le traitement symptomatique de l’urticaire [49].

Cette substance chimique est un dérivé de la pipérazine, non apparenté aux benzodiazépines, antagoniste des récepteurs histaminiques H1 centraux et périphériques avec des propriétés anticholinergiques.

L’hydroxyzine a une action anxiolytique moindre que les benzodiazépines. Elle a surtout un effet sédatif que l’on retrouve dans beaucoup de molécules à action anti H1. L’hydroxyzine présente certains effets indésirables l’apparition de syndromes anticholinergiques ce qui est contre indiqué chez les patients souffrants de glaucome aigu, rétention urinaire, adénome prostatique, insuffisance cardiaque et confusion [50].

 Les carbamates

Méprobamate, un carbamate propanediol, a été le premier médicament à être utilisé comme un agent anxiolytique et était également prescrit comme un anticonvulsivant et sédatif/hypnotique [51].

Le méprobamate elle-même n’est plus utilisé, mais des médicaments métabolisés au méprobamate sont largement disponibles comme le carisoprolol dont, l’une des principales indications est l’action centrale squelettique myorelaxante, de ce fait le carisoprolol demeure hautement prescrit pour les douleurs lombaires [52].

 Les anxiolytiques en développement

Plusieurs étapes fortes ont marqué le développement des anxiolytiques : la synthèse des barbituriques, puis celle des benzodiazépines, et enfin la mise en évidence de l’action anxiolytique des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.

Cependant, le constat n’est pas aujourd’hui satisfaisant, tant en terme d’efficacité qu’en terme d’effets indésirables [53].

Il existe différents axes de recherches pour des anxiolytiques. Hormis les agonistes du système GABA, certaines molécules visent les récepteurs à la sérotonine, les sous-types 5-HT1A et 5-HT1B ou bien les récepteurs beta-3 de la noradrénaline. Enfin, l’inhibition de protéines cérébrales comme les neurokines, les acides aminés excitateurs (acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA)…), les récepteurs mitochondriaux périphériques, favorisent la production de neurostéroïdes qui agissent sur les récepteurs GABAA [46]: exemple : L’AC-5216, agoniste des récepteurs mitochondriaux aux benzodiazépines découvert par Dainippon et développé par Novartis, favorise la production de neurostéroïdes, qui agissent sur les récepteurs GABAA [53].

Des recherches sont menées sur des substances impliquant d’autres systèmes neurobiologiques, comme le CRF, les cholécystokinines, les cannabinoïdes endogènes… D’autres travaux portent sur la recherche de molécules agissant plus spécifiquement sur certaines sous-unités du récepteur GABAA, permettant ainsi de

-La prégabaline, analogue du GABA, présente un profil de bonne efficacité et d’acceptabilité similaire ou légèrement plus favorable que celui des benzodiazépines, avec une action rapide, et a obtenu en 2006 une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne dans le traitement du trouble anxieux généralisé chez l’adulte [53].

I.6.3 La psychothérapie