Lis1 dans la migration cellulaire 80

La  fonction  de  Lis1  dans  la  migration  cellulaire  a  été  fortement  analysée  au  cours  d’études   portant  sur  la  lissencéphalie.  En  effet,  chez  des  souris  hétérozygotes  pour  Lis1,  la  structure   du  cortex  cérébral  est  fortement  altérée  et  le  suivi  de  la  migration  des  neurones  révèle  un   retard   de   migration   des   cellules   (370,   403).   De   plus,   l’extinction   de   Lis1   par   ARNm   interférents  dans  des  neurones  conduit  au  défaut  majeur  de  la  migration  des  neurones  (404).   La  surexpression  de  Lis1  affecte  également  l’organisation  du  cortex  cérébral  (357,  405).  Ces   données   démontrent   l’importance   du   dosage   de   Lis1   dans   la   migration   neurale.   Mais   la   fonction   de   Lis1   dans   la   régulation   de   la   migration   cellulaire   n’est   pas   spécifique   aux   neurones   et   peut   être   mise   en   jeu   dans   d’autres   types   cellulaires.   Dans   la   lignée   de  

fibroblastes  NIH3T3,  l’extinction  de  Lis1  conduit  à  la  diminution  de  la  vitesse  de  migration   (406).  

Lis1  peut  affecter  la  migration  des  cellules  par  différents  mécanismes.  La  migration  cellulaire   dépend  de  la  polarisation  de  molécules  effectrices  permettant  les  protrusions  cellulaires  et   l’agrippement  des  cellules  à  un  substrat  par  le  biais  de  molécules  d’adhésion.  La  migration   dépend  aussi  du  recyclage  de  ces  molécules  d’adhésion  et  de  la  réorganisation  des  organites   au  sein  des  cellules  (407).    

1.1.   Recrutement  et  polymérisation  d’actine  corticale    

L’actine   corticale   représente   les   filaments   d’actines   polymérisés   au   niveau   du   cortex   cellulaire.   Suite   au   chimiotactisme,   des   fibres   d’actine   sont   polymérisées   au   niveau   des   récepteurs  aux  chimiokines  permettant  alors  la  formation  des  protrusions  cellulaires.  Cette   polymérisation  polarisée  d’actine  est  due  à  la  régulation  de  petites  protéines  G  CDC42,  Rac1   et  RhoA.  L’activation  de  ces  molécules  se  fait  par  échange  de  leur  GDP  en  GTP.  Rac1  et   CDC42  sont  activées  au  niveau  du  lamellipode  à  l’avant  de  la  cellule  en  migration  alors  que   RhoA  est  activée  à  l’uropode  de  celle-­ci  (407).  Il  a  été  démontré  que  la  perte  hétérozygote   de   Lis1   dans   les   neurones   de   souris   conduit   à   la   diminution   des   lamellipodes   lorsque   les   cellules  sont  mises  en  culture  sans  stimulation.  L’analyse  de  l’activation  des  petites  protéines   G  démontre  une  forte  diminution  de  l’activation  de  Rac1  et  CDC42  mais  l’augmentation  de   RhoAGTP_{.  Cela  s’accompagne  d’une  réduction  de  la  polymérisation  d’actine  au  lamellipode}  

(408).   Dans   un   contexte   d’activation   neuronale   par   engagement   de   récepteurs   NMDA,   l’activation   de   Rac1,   CDC42   et   même   RhoA   est   diminuée   dans   les   cellules   partiellement   déficientes  pour  Lis1.  L’activation  de  ce  récepteur,  conduit  au  déclenchement  du  flux  calcique   qui  n’est  pas  affecté  par  l’absence  de  Lis1.  Cependant,  une  diminution  de  recrutement  de  la   protéine  IQGAP1  au  niveau  du  cortex  cellulaire  a  été  constatée.  IQGAP1  est  activée  par  le   calcium   et   permet   de   stabiliser   les   formes   Rac1GTP   _{et   CDC42}GTP_{.   IQGAP1   formerait   un}  

complexe  avec  Lis1  et  CLIP170  suite  à  un  flux  calcique  pour  stabiliser  Rac1GTP  _{et  CDC42}GTP  

au  niveau  du  cortex  cellulaire  et  favoriser  la  polymérisation  d’actine  corticale  (395).    

1.2.   Adhérence  des  cellules  et  adhérence  focale    

L’adhérence  des  cellules  au  substrat  pour  la  migration  peut  se  faire  par  des  protéines  de  la   famille  des  intégrines  et  des  cadhérines.  Ces  protéines  forment  des  points  d’adhésion  focaux   afin  que  le  cytosquelette  puisse  diriger  la  cellule  et  ses  composants  vers  l’avant.  Une  étude  

publiée   cette   année,   a   montré   que   le   nombre   d’adhérences   focales   est   spécifiquement   diminué  au  lamellipode  suite  à  l’extinction  de  Lis1  par  interférence  à  ARNm  dans  des  cellules   NIH3T3.  Ceci  est  corrélé  à  une  réduction  de  la  force  de  traction  des  cellules  (406).  Chez  la   drosophile,  il  a  été  démontré  que  la  déficience  en  Lis1  conduit  à  la  diminution  de  E-­cadhérine   à  la  surface  de  cellules  souches  germinales.  La  fonction  moléculaire  de  Lis1  sur  l’expression   à   la   surface   des   cellules   de   cette   molécule   d’adhésion   reste   encore   inconnue   (409).   Par   ailleurs,  il  a  été  établi  par  des  expériences  de  biochimie  que  Lis1  interagit  avec  le  domaine   C-­terminal  de  la  protéine  APC  (410,  411).  La  déficience  en  APC  affecte  la  localisation  de   Lis1  et  de  la  dynéine  suggérant  qu’APC  régule  la  localisation  de  Lis1  au  cours  de  la  migration   (190).   APC   est   transportée   vers   le   lamellipode   par   la   kinésine   et   interagit   au   niveau   des   adhérences   focales   avec   IQGAP1.   APC   permet   de   dissocier   les   adhérences   focales   et   permet  ainsi  la  progression  des  cellules  (411,  412).    

1.3.   Mouvement  d’organites  au  cours  de  la  migration    

Au  cours  de  la  migration  cellulaire,  le  noyau  se  réoriente  vers  l’uropode  alors  que  l’appareil   de   golgi   et   le   centrosome   se   placent   à   l’avant   du   noyau   (407).   L’intérêt   du   remaniement   nucléaire   n’est   pas   totalement   compris.   Il   semblerait   cependant   qu’il   favoriserait   le   déplacement   des   cellules   en   facilitant   l’interaction   du   cytosquelette   avec   la   matrice   extracellulaire  par  l’intermédiaire  des  protéines  d’adhésions  (413,  414).  Les  déplacements   du  golgi  et  du  centrosome  en  revanche  semblent  être  indispensables  à  la  migration  cellulaire   puisqu’ils   permettraient   de   diriger   les   vésicules   vers   le   lamellipode   (415).   Par   ailleurs,   la   connexion  du  centrosome  et  du  noyau  est  importante  pour  le  mouvement  du  noyau  au  cours   de   la   migration.   Dans   des   cellules   en   cours   de   migration,   la   déficience   en   Lis1   affecte   le   couplage  entre  le  centrosome  et  le  noyau.  Lis1  et  DCX  pourraient  ainsi  collaborer  dans  la   migration  neuronale  en  maintenant  l’association  du  centrosome  avec  le  noyau  par  le  biais   des  microtubules  et  de  la  dynéine  (416-­418).  Par  ailleurs,  Lis1  est  concentrée  au  niveau  du   lamellipode   de   cellules   NIH3T3   en   migration.   L’expression   d’un   dominant   négatif   de   Lis1   affecte  la  réorientation  du  centrosome  et  par  conséquent  la  migration  des  cellules  (419).  Lis1   est   donc   importante   dans   la   relocalisation   du   centrosome   et   du   noyau   au   cours   de   la   migration  cellulaire.