III. Réponse des lymphocytes T suite à la reconnaissance d’un antigène 21
2. Différenciation des lymphocytes T 31
La signalisation déclenchée par les TCR est accompagnée d’évènements de signalisation induits par les cytokines, sécrétées par les CPA ou par des lymphocytes déjà différenciés, qui se fixent à des récepteurs spécifiques sur les LT. Ce mécanisme conduit à la différenciation des LT en sous populations spécifiques telles que Th1, Th2, Th9, Th17, Tfh,
Treg et cytotoxiques. La différenciation des LT en sous-populations effectrices permet le
développement d’une réponse immunitaire spécifique adaptée au type de pathogène en induisant le recrutement ordonné de cellules spécialisées (Fig. 8).
2.1. Différenciation des lymphocytes T auxiliaires
Les LT auxiliaires peuvent se différencier en Th1, Th2, Th9, Th17, Tfh ou Treg en fonction des
cytokines délivrées par les CPA. La présence d’IL-12 conduit à l’expression de T-bet, un facteur de transcription responsable de la différenciation des cellules en Th1. Cela entraine, entre autres, la sécrétion d’IFNqui facilite l’activation des macrophages et déclenche la commutation de classe des récepteurs des LB. Ces Th1 entraînent le développement d’une réponse immunitaire dirigée plus spécifiquement contre les pathogènes intracellulaires. L’IL- 4 conduit à l’expression du facteur de transcription GATA3 entrainant le programme de différenciation en sous population Th2. Ces cellules secrètent de l’IL-4 et de l’IL-13 déclenchant la production d’IgE par les LB et l’activation des éosinophiles, des basophiles et des mastocytes qui facilitent l’élimination des parasites et dégradent les protéines toxiques contenues dans les venins. La présence de TGF en plus d’IL-4, peut conduire à la différenciation en une autre sous population sécrétant de l’IL-9 appelée Th9. En présence d’IL-1, d’IL-6, d’IL-23 et de TGF, les cellules expriment RORT et IL-17. Ces cellules, appelées Th17, entraînent le développement d’une réponse spécifique dirigée contre les bactéries extracellulaires. La différenciation des cellules en Tfh est induite par la présence
d’IL-6 et d’IL-21 dans le milieu extracellulaire. Dans ces cellules, le facteur de transcription BCL-6 conduit à l’expression de PD-1, CXCR4 et CXCR5 qui jouent un rôle important dans ces cellules qui sont nécessaires à la maturation des LB et à la production d’anticorps de haute affinité pour les antigènes étrangers (172).
Enfin, la population Treg est indispensable à la régulation de la réponse immunitaire. Bien
qu’elle puisse provenir du thymus lors du développement des LT, elle peut aussi être induite par différenciation des LT auxiliaires en présence d’IL-2 et de TGF. Ces cytokines, conduisent à l’expression du facteur de transcription FoxP3 permettant l’expression de
cytokines anti-inflammatoires IL-10, TGF et IL-35. Par ailleurs, l’expression de CTLA-4 et de PD-1 interagit avec les ligands CD80 et CD86 à la surface des CPA afin de limiter l’activation des LT. Enfin, l’expression du marqueur CD39 conduit à la conversion d’ATP en AMP qui est alors déphosphorylé par CD73 pour synthétiser de l’adénosine afin d’apaiser l’environnement inflammatoire dans lequel règne les LT (173).
2.2. Différenciation des lymphocytes T cytotoxiques
Les LT cytotoxiques se différencient majoritairement à partir des LT CD8+ naïfs une fois
activés par des CPA professionnelles et en fonction des cytokines délivrées par les CPA et les LT auxiliaires. Cela se caractérise par l’expression des protéines granzymes et perforines qui ont pour fonction d’induire l’apoptose des cellules cibles (174). L’expression des cytokines TNF par les LT CD8+ activés favorise leur activité lytique (175-177). Cependant, une faible
proportion des LT CD4+ peut aussi acquérir les caractéristiques cytotoxiques par expression
de granzymes et de perforines (178-180).
Figure 8 : Différenciation des lymphocytes T auxiliaires
L’activation des LT par les CPA conduit à leur différenciation en sous populations de LT capables d’organiser une réponse immunitaire adaptée au pathogène. Ces LT peuvent se différencier en Th1 pour une réponse spécifique des pathogènes intracellulaires. Les Th2 conduisent à une réponse adaptée contre les parasites. Les Th9 favorisent le recrutement d’éosinophiles, de mastocytes et de LT CD8+ contre les allergènes et le développement
tumoral. De plus, ils modulent l’activité des Treg pour limiter l’auto-immunité. Les Th17
entrainent la sécrétion d’IL-17 pour l’activation des polynucléaires neutrophiles afin de réaliser une réponse spécifique aux bactéries extracellulaires et aux champignons. Les Th17 peuvent être responsables d’allergie. Les Tfh sont spécifiques dans la maturation des LB. La
population LT CD4+ cytotoxique a été nouvellement identifiée. Il semblerait, d’après les
premières données, qu’ils réalisent une réponse contre les cellules infectées par un virus. La population Treg est importante dans la régulation de la réponse immunitaire.
2.3. Différenciation en lymphocytes T mémoires
L’activation des LT conduit majoritairement au développement d’une réponse effectrice contre les pathogènes intra- ou extra-cellulaires. Cependant, après l’élimination du pathogène, les LT stimulés meurent suite à la privation en cytokines et par engagement des récepteurs de mort cellulaire programmée (181). Cependant, une faible proportion des LT spécifiques des antigènes persiste au sein de l’organisme sous forme de LT mémoires. Ces cellules peuvent circuler dans l’organisme ou résider dans les tissus non lymphoïdes où elles seront mobilisées rapidement lors d’infections futures par un pathogène présentant les mêmes antigènes (182).
La différenciation des LT mémoires peut être due à l’asymétrie des divisions après la première division cellulaire. En effet, suite à l’engagement des TCR par les complexes pCMH, la cellule fille au contact de la CPA reçoit les protéines caractéristiques de cellules effectrices. En revanche, la cellule distale acquiert des caractéristiques de LT mémoires (183, 184).