A. LES TRAITEMENTS DE BASE
II. TRAITEMENTS GENERAUX
II.3. Traitement hormonal de l'acné
II.3.1. Les progestatives
Les PG sont des dérivés de la progestérone ou de la testostérone. Ils peuvent se fixer sur leurs cellules cibles sur le récepteur aux androgènes et exercer ainsi soit un effet agoniste (androgénique) soit un effet antagoniste (anti -androgénique). Ces effets sur les cellules cibles du follicule pilo -sébacé dépend du type de progestatif. De plus, ils peuvent exercer un effet androgénique supplémentaire de façon indirecte en élevant la fraction libre de la testostérone circulante par leur propre fixation sur la SHBG.
Les PG ont pu être classés en PG de première, deuxième et troisième génération, historiquement, en fonction de leur structure plus ou moins proche de celle de la testostérone. Ainsi les PG de première générations, et dans une certaine mesure certains des PG de deuxième génération (par exemple:
levonorgestrel) sont androgénique, mais leurs effets androgéniques dépendent de leur dosage. Les PG de troisième génération (norgistimate, desogestrel, gestodène) sont considérés comme «à faible activité androgénique» mais peuvent parfois majorer ou révéler un hyperandrogénisme.
Les progestatifs dits antiandrogéniques peuvent, par ailleurs, outre leur action au niveau du récepteur androgénique, être antiandrogéniques par une inhibition de l'activité 5α-réductase et par leur propriétés antigonadotropes. Quatre molécules sont ainsi considérées comme des progestatifs antiandrogéniques: l'acétate de cyprotérone (CPA) qui reste l'antiandrogéne de référence, l'acétate de chlormadinone (CMA), le diénogest et la drospirénone. [40]
II.3.1.1 Acétate de cyprotérone
Le terme anti-androgène est réservé aux seules molécules qui inhibent directement, de façon compétitive, la liaison de la dihydrotestostérone à son récepteur.
II.3.1.1.1 Structure chimique [106]
L'acétate de cyprotérone est un anti-androgène de structure stéroїdienne. C'est un progestatif de synthèse dérivée de 17 -hydroxyprogestérone. Sa formule chimique est 6 chloro -17 acétoxy -1 α 2 α méthylène pregna 4, 6 diène 3-20 dione.
L'activité progestative repose sur la présence de deux cétones en 3 et en 20 et sur la double liaison delta-4. Elle est augmentée par l'existence d'une chaîne de deux carbones en 17α et d'un halogène en 6α.
La présence d'un radical méthyl en 19 spécifique des dérivés de la 17hydroxy-progestérone, limite l'activité androgénique. (Fig. 10)
Fig.14: Structures chimique de l'acétate de c yprotérone [39]
II.3.1.1.2.Pharmacocinétique
Après absorption rapide et totale, l'acétate de cyprotérone circule sans biotransformation et sans dégradation première au niveau du foie. Sa demi -vie plasmatique est d'environ 42 heures (de 36 à 48h).
Il présente une affinité préférentielle pour le tissu adipeux où il est stocké : cet effet réservoir peut persister jusqu'à 8 jours et augmente encore ave c l'obésité du sujet. L'acétate de cyprotérone est donc un produit d'«action retard ». Il est ensuite libéré régulièrement pour rejoindre la circulation générale. L'élimination est complète : pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, à 80% sous forme de métabolites dont le plus important est le 15β-hydroxycyprotérone [107].
II.3.1.1.3 Les actions de l'acétate de cyprotérone
C'est un progestatif, le plus puissant de la classe des 17 -hydroxyprogestérones, à la fois antigonadotrope et anti -androgénique. Au-delà de la dose quotidienne de 1 mg où seul l'effet progestatif s'exprime, l 'effet anti-androgénique est dose-dépendant. C'est aussi le seul anti -anti-androgénique ayant un effet antigonadotrope.
Plusieurs mécanismes d'action se potentialisent pour rendre compte de l'effet anti-androgénique :
L'effet central : il freine la sécrétion de FSH et de LH. Prescrit seul à la dose de 50 mg/j ; 20 jours par mois, il entraîne une inhibition complète de la fonction ovarienne. II diminue ainsi les taux circulants d'androgène;
Il inhibe la liaison de la dihydrotestostérone à son récepteur, et également inhibe la liaison du complexe dihydrotestostérone -récepteur à la protéine nucléaire de liaison des androgènes et diminue l'activité 5 - alpha réductase de transformation de testostérone en dihydrotestostérone ;
II freine directement l'action de certaine s enzymes impliquées dans la stéroїdogenèse corticosurrénalienne [38].
II.3.1.1.4 indication [38]
C'est surtout dans l'hirsutisme que l'acétate de cyprotérone à 50 mg a été utilisé et avec succès. Les publications sur l'acné ne correspondent en fait qu'à celles où l'acné était notée associée à un hirsutisme. Il est alors fait état de la bonne réponse à l'acétate de cyprotérone, comme en ce qui concerne l'hirsutisme [38]. En fait, l'absence de document concernant l'acné est liée au fait que c'est sous l'association oestroprogestative avec un dosage de 2 mg que l'acétate de cyprotérone a été étudié comme antiacnéique.
Acétate de cyprotérone (50 mg) se révèle utile dans la prise en charge d'une acné : Chez la femme ;
En cas d'hirsutisme et/ou même alopécie androgénogénétique associée; en cas de contre-indication métabolique à l'éthinylestradiol ;
En cas d'acné sévère, même en l'absence d'hirsutisme, comme alternative à l'isotrétinoїne [38].
Acétate de cyprotérone a une AMM pour l'hirsutisme, mais ni pour l'acné , ni pour l'alopécie androgénogénétique [39].
En ce qui concerne l'acétate de cyprotérone, les schémas thérapeutiques ont évolué au cours du temps, depuis le schéma d'Hammerstein ; il consistait en l'administration de 50 μg d'éthinylestradiol du 5è me au 25è me jour du cycle menstruel, associé à 100mg d'acétate de cyprotérone du 5è me au 14è me jour du cycle seulement.
Ce schéma dit « séquentiel inversé » avait été choisi en raison de l'effet prolongé de l'acétate de cyprotérone, persistant 8 jours après l'arrêt thérapeutique est du à son stockage dans le tissu adipeux [24].
Actuellement, la majorité des auteurs utilisent l'acétate de cyprotérone à 50 ou 25 mg/j associé à l'estradiol donné soit par voie orale, soit par voie cutanée, et ceci 20 jour sur 28. Le début d'un traitement correspondra au premier jour des règles.
L'acétate de cyprotérone est responsable dans 60% des cas soit d'aménorrhées, soit d'oligoménorrhées. Cet effet secondaire n'est que fonctionnel dû à l'atrophie endométriale provoquée par cette molécule, atrophie en principe dose-¬dépendante.
Pour que ce schéma thérapeutique soit totalement contraceptif, l'arrêt ne doit jamais excéder huit jours, qu'il y ait des règles ou pas [38].
L'association d'acétate de cyprotérone à un oestrogène naturel est tout à fait indiquée quand la patiente présente une obésité et/ou une insulinorésistante et/ou une dyslipidémie.
Une autre possibilité d'utiliser l'acétate de cyprotérone est de l'associer à une pilule contenant 2mg de ce progestatif et 35μg d'éthinyl -estradiol, classiquement les 10 ou 15 premiers jours de la plaquette, ainsi on ne devrait pas avoir de répercussion sur les hémorragies de la privation, puisque l'effet rémanent de l'acétate de cyprotérone disparaît au-delà de 7 jours. Ce schéma thérapeutique peut permettre d'utiliser de très petites doses d'acétate de cyprotérone, puisque la contraception est assurée par la pilule.
Ce schéma semble plus particulièrement intéressant en cas d'acné, puisque la dose de l'acétate de cyprotérone dans la pilule (2 mg) n'est pas toujours efficace, et que la plus forte dose (100 mg) peut être trop importante et non nécessaire [24,38].
II.3.1.1.6. Effets indésirables
Les principaux effets indésirables observés sont essentiellement des troubles menstruels, dus à l'action progestative du produit et à son relargage sur huit jours à partir du tissu adipeux.
Sont également rapportés Une stérilité masculine ; Une gynécomastie ; Une galactorrhée ; Une dépression ; Une céphalée ; Une anémie ;
Une nausée ; vomissement, des douleurs épigastriques ;
Une instabilité tensionnelle ; hypertension artérielle à forte dose. Une somnolence
Une augmentation des transaminases ;
Une hépatite mixte, hépatite fulminante, hépatite cytolytique ;
Sur la descendance, le risque majeur est la féminisation d'un foetus masculin.