LES METASTASES HEPATIQUES DES MELANOMES DE L’UVEE

I. INTRODUCTION de l’étude 5 « Screening in vitro d’agents

cytotoxiques sur des lignées cellulaires de mélanome de l’uvée »

1. Epidémiologie des mélanomes de l’uvée

Le mélanome choroïdien est la tumeur maligne intra-oculaire la plus fréquente. Elle provient des mélanocytes de l’iris (3-5%), du corps ciliaire (5-8%) ou de la choroïde (85-90%). Les estimations nationales de l’incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine entre 1990 et 2018 ont été publiées en juillet 2019. Ces estimations ont été faites à partir des registres des cancers du réseau Francim (Defossez et al. 2019). Le mélanome de l’uvée est une tumeur rare puisque l’on estime, d’après ces registres, à 448 le nombre de nouveaux cas en France en 2018, dont 54% chez l’homme. Les principaux indicateurs sont détaillés dans le tableau et la figure ci-dessous (tableau 16 et figure 52) (Guizard et al. 2019). L’âge médian au diagnostic est de 64 ans. Il survient préférentiellement sur les yeux clairs (bleus ou verts). Les autres facteurs de risque sont : les nævi cutanés atypiques, la peau claire, nævi cutanés communs, propension aux coups de soleils, naevus de l’iris, tâches de rousseurs. En revanche le rôle de l’exposition solaire (UV) dans la genèse tumorale n’est pas très claire.

Figure 52 : Taux d'incidence selon la classe d'âge en France en 2018 des mélanomes de l'uvée (Guizard et al. 2019). Tableau 16: Principaux indicateurs et intervalles de confiance à 95% des mélanomes de l'uvée en France

Environ 50 % des patients développeront des métastases dans les 6 à 12 mois après le diagnostic. Le site métastatique le plus fréquent est le foie (60.5 %), les poumons (24.4 %), la peau et /ou tissus mous (10.9 %) et l’os (8.4 %). Parmi les patients métastatiques, dans 90% le foie est atteint (Spagnolo, Caltabiano, and Queirolo 2012). La survie globale des mélanomes de l’uvée est de 69 % à 5 ans, 55 % à 15 ans et 51 % à 25 ans. Néanmoins, une fois la maladie métastatique déclarée, la survie à 2 ans baisse à 8 % avec une survie globale médiane de 13,4 mois (Krantz et al. 2017). Plus de 40 % des patients ont des métastases hépatiques lors du diagnostic initial. La survie médiane après le diagnostic de métastases hépatiques est de 4 à 5 mois (Spagnolo, Caltabiano, and Queirolo 2012). Les lésions secondaires hépatiques sont résistantes à la plupart des chimiothérapies et immunothérapies. La radiothérapie a permis de diminuer le taux d’énucléation, qui était le seul traitement proposé initialement.

2. Anatomopathologie, pathogénèse et stades des mélanomes

On distingue les formes fusiformes A ou B (bon pronostic), des formes épithélioïdes (mauvais pronostic) , des formes mixtes (D’Hermies 2007). La valeur pronostique de cette classification cytologique a été démontrée. La mortalité des patients avec tumeurs mixtes ou épithélioïdes à 15 ans est 3 fois plus élevée que celle des patients avec tumeurs exclusivement fusiformes (D’Hermies 2007). L’examen histologique de la tumeur doit préciser l’extension en profondeur, la densité et le type de vascularisation tumorale. L’expression du Ki67 peut être analysée pour déterminer l’activité mitotique de la tumeur ainsi que le PC-10, mais leur valeur pronostic n’est pas encore établie (Krantz et al. 2017).

Les mutations génétiques sont peu fréquentes mais très bien connues dans le mélanome de l’uvée (UM pour uveal melanoma) contrairement au mélanome cutané (Van Raamsdonk et al. 2010). Les altérations génétiques sont responsables de modifications du signal intra-cellulaire, de l’expression de récepteur de surface et de la production de ligands. Les mutations BAP1 sont reconnues comme facteur de risque. BAP1 est un gène suppresseur de tumeur localisé sur le chromosome 3. Il est muté dans 47 % des mélanomes de l’uvée (Krantz et al. 2017). La monosomie du chromosome 3 ainsi qu’un profil d’expression de gène (GEP : gene expression profil) de classe 2 de la tumeur sont associés à un pronostic très sombre. Des altérations du chromosome 8 accélèrent le processus métastatique en rapport

avec une sur expression du gène C-MYC (V. A. White et al. 1998). Les gènes GNAQ et GNA11 sont mutés dans plus de 80 % des mélanomes de l’uvée. Ces gènes encodent pour une protéine G, sous unité α. Van Raamsdonk et al. (2010) ont permis de rapporter la présence dans 81.6% des mélanomes primitifs de l’uvée de la mutation de GNA11 ou GNAQ et dans 90% des métastases de mélanomes de l’uvée (Van Raamsdonk et al. 2010). Ces deux gènes sont impliqués dans la voie de régulation de MAP kinase. Leur mutation entraine une activation de la voie MAPK. Mais cette seule activation ne permet pas de transformer les mélanocytes primaires en mélanocytes tumoraux. Un 2ème _{évènement tel que la mutation de}

p53 ou de CDK4 est nécessaire. Ces altérations génétiques ont été étudiées sur des lignées cellulaires de mélanomes (Griewank et al. 2012). Ces voies font l’objet de travaux de recherche pour trouver des thérapies ciblées efficaces. Les voies de Kit et MEK ont été ciblées et des travaux sur les mécanismes de résistance des thérapies ciblées sur ces voies ont été réalisées au sein du laboratoire de recherche (Calipel, Landreville, De La Fouchardière, et al. 2014).

La figure 53, issue de l’article de Yang et al. (2018) résume la voie de signalisation de G- alpha, activée par les mutations GNAQ ou GNA11. Sur cette figure on voit que les 3 voies de signalisation : MAPK, PI3K/Akt/mTOR et YAP (Yes-activated protein) peuvent être activées et la cible de thérapies, dont les taux de réponse (ORR pour taux de réponse globale et PFS pour survie sans progression) sont représentés sur cette figure.

La 8ème _{édition de la classification d}e l’AJCC doit être utilisée pour la stadification (Keung

and Gershenwald 2018).

3. Traitements intra artériels des métastases hépatiques de mélanome de

l’uvée (hors SIRT)

Les traitements systémiques utilisés dans le mélanome cutané ont été évalués par des essais de phase II. Aucune efficacité clinique n’a été démontrée. Parmi ces chimiothérapies on retrouve le carboplatine, le paclitaxel, la dacarbazine, la gemcitabine, la bendamustine, le temozolomide , la fotemustine et aussi l’association BOLD (bleomycine, vincristine, iomustine et dacarbazine) (Becker et al. 2002; Agop Y Bedikian et al. 2003; Kivelä et al. 2003; Schmidt- Hieber et al. 2004; Schmittel et al. 2005; O’Neill et al. 2006; Homsi et al. 2010a; Bhatia et al. 2012).

Avec les avancées de l’immunothérapie dans le mélanome, les anticorps anti-CTLA4, ipilimumab, et les anticorps anti-PD-1 ont été testés, avec des résultats mitigés (Khattak et al. 2013; Danielli et al. 2012; Maio et al. 2013; Algazi et al. 2016; Bender et al. 2017). Les inhibiteurs de MEK (selumetinib et trametinib) ainsi que l’inhibiteur de c-kit (CD117), sunitinib ont également montré des résultats décevants même sur un essai de phase 3 récent (Falchook et al. 2012; Carvajal et al. 2014, 2018). Des recommandations de prise en charge des mélanomes de l’uvée ont été publiées en 2018 (Mathis et al. 2018). Comme nous l’avons vu dans la figure 28 ci-dessus, les thérapies ciblées ont dans le mélanome de l’uvée des résultats médiocres.

En parallèle, ces différentes chimiothérapies ont été utilisées sans ou avec traitement systémique, en thérapie loco-régionale pour le traitement des métastases hépatiques.