Les fonctions de ERK3

Bien que le gène Erk3 ait été cloné depuis bientôt une vingtaine d’années, on connaît très peu ses fonctions cellulaires. Néanmoins, certaines données expérimentales suggèrent qu’elle joue un rôle lors du développement, dans la sécrétion d’insuline et dans la prolifération cellulaire.

1.6.1.4.1 Rôle dans le développement et la différenciation cellulaire

Le laboratoire du Dr Meloche a révélé le rôle physiologique de ERK3 en générant des souris Erk3-/- [590]. Ces souris, dans lesquelles le gène Erk3 a été inactivé par insertion du rapporteur LacZ, présentent un retard de croissance intra- utérin, une hypoplasie pulmonaire et meurent au cours de la première journée de vie. Puisque l’expression de ERK3 varie au cours de la différenciation cellulaire, des études précédentes suggéraient qu’elle avait un rôle potentiel lors de ce processus (Section1.6.1.2) [422, 591]. En accord avec ces observations, l’absence de ERK3 chez la souris entraîne un défaut de différenciation des pneumocytes de type II [590]. De plus, le sérum des embryons Erk3-/- _{contient moins d’IGF2, un facteur de}

que ERK3 est très important pour la croissance fœtale et pour le développement pulmonaire chez l’embryon.

La délétion génétique de Erk4 (Mapk4) a également été réalisée au laboratoire du Dr Meloche par Justine Rousseau. Les souris Erk4-/- sont viables, fertiles et ne présentent aucun défaut morphologique des organes. Cependant, ces souris présentent un comportement de type dépressif. D’un autre côté, la perte de fonction de ERK4 dans les souris Erk3-/- n’accentue pas les différents phénotypes attribués à l’inhibition de l’expression de ERK3, démontrant des rôles spécifiques et non redondants pour chacune de ces MAP kinases [596].

1.6.1.4.2 Rôle dans la sécrétion d’insuline

La prolactine est une hormone qui entraîne une augmentation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose au cours de la grossesse. L’expression de l’ARNm et de la protéine ERK3 augmente lorsque des îlots β du pancréas de rats femelles adultes sont traités avec la prolactine in vitro et in vivo chez des rats femelles enceintes [610, 611]. De manière intéressante, un oligonucléotide bloquant l’expression de ERK3 inhibe la sécrétion d’insuline en réponse au glucose dans des îlots β en culture et dans des cellules RINm5F, une lignée de cellules β du pancréas [611]. Lors de cette étude, le groupe a montré l’existence d’une interaction entre ERK3 et MAP-2, une protéine liant les microtubules également impliquée dans le transport des vésicules d’insuline. Toutefois, on ne connaît pas le rôle de l’interaction entre ERK3 et MAP-2 et notre laboratoire n’a pu démontrer que MAP-2 est un substrat de ERK3 (résultats non publiés). Des expériences supplémentaires sont requises pour clarifier ces interrogations. Ces études d’expression et de perte de fonction suggèrent que ERK3 est impliquée dans la sécrétion d’insuline dans certaines conditions, entre autres en réponse à la prolactine.

1.6.1.4.3 Rôle dans la prolifération

Les MAP kinases classiques ont des fonctions bien caractérisées dans le contrôle de la prolifération cellulaire. La première suggestion que ERK3 pourrait

jouer un rôle dans le contrôle de la progression dans le cycle cellulaire est venue de notre laboratoire [591]. En effet, la surexpression de chimères stables de ERK3 dans des fibroblastes en culture inhibe l’entrée des cellules en phases S. ERK3 est une protéine nucléo-cytoplasmique dont l’export nucléaire est effectué par un mécanisme qui dépend de Crm1 [612]. Il semble que le va-et-vient constant de ERK3 entre le noyau et le cytoplasme soit requis pour inhiber l’entrée en phase S [612]. Par la suite, il a été rapporté que la surexpression de ERK3 est suffisante pour inhiber la prolifération, la migration et l’invasion de cellules de carcinome humain [593].

D’autres évidences suggèrent également que ERK3 joue un rôle dans le contrôle du cycle cellulaire. Premièrement, ERK3 a été identifiée comme un nouveau partenaire de la cycline D3 par une approche de deux hybrides chez la levure [613]. En association avec CDK4/CDK6, les cyclines D contrôlent la progression en G1 (Section 1.1.3.4). Cette interaction spécifique entre la cycline D3 et ERK3 se fait via l’extension C-terminale de cette dernière. L’impact fonctionnel de la formation de ce complexe demeure toutefois inconnu. Deuxièmement, encore par une stratégie de deux hybrides, Hansen et al. a identifié ERK3 comme partenaire de la phosphatase Cdc14A [614]. L’interaction entre Cdc14A et ERK3, qui se fait également via le C- terminal de ERK3, a pour effet de colocaliser ERK3 au centrosome avec Cdc14A. Durant mes études doctorales, j’ai également observé une interaction entre les phosphatases Cdc14A et B (Chapitre 2). Troisièmement, il semble que la localisation intracellulaire de ERK3 soit régulée en fonction des phases du cycle cellulaire. En effet, Bind et al. a observé que ERK3 est localisée au ERGIC et que suite à un clivage protéolytique dans le C-terminal de ERK3, cette forme tronquée se déplace vers le noyau au cours des phases S et G2 [584]. Toutefois, il est important de mentionner que ces observations n’ont jamais pu être reproduites à notre laboratoire.

ERK7 joue également un rôle inhibiteur de la progression en phase S [615]. Tout comme pour ERK3, ce rôle observé en condition de surexpression ne requiert pas l’activité kinase de l’enzyme, mais dépend plutôt de la présence de l’extension en C-terminal (Coulombe, P. et Meloche, S., résultats non publiés). À ce jour, aucune étude n’a démontré de rôle pour ERK4 dans le contrôle de la prolifération cellulaire.