Les allergies respiratoires – Asthme

as pi ri ne Superposition ADN histone MPO plaquettes Superposition ADN histone MPO plaquettes Superposition ADN histone MPO plaquettes N ET s (% d’ au gm en ta ti on ) LPS Isotype contrôle Anticorps H2Kd Aspirine DMSO A B

3) Les allergies respiratoires – Asthme

L’allergie respiratoire est une autre déclinaison de l’inflammation pulmonaire, qui contrairement à l’ALI, alterne entre phase aiguë (crise d’asthme) et forme chronique. Cette inflammation des bronches empêche le passage de l’air et provoque les symptômes de la crise d’asthme.

Figure 31 - Présence de NET dans les poumons de souris TRALI , Implication des plaquettes

D’après Caudrillier et al.[368]

(A) Photos de microscopie à immunofluorescnece représentatives de la formation de NET dans

la microvasculature pulmonaire d’un modèle TRALI. Le TRALI est induit par l’injection de LPS (première frappe) et de l’anticorps H2Kd, anti-HLA (seconde frappe). L’ADN, les histones et la myéloperoxide (MPO) sont des constituants des NET retrouvés dans le milieu extracellulaire lors de la NETose. Les NET associés au TRALI colocalisent avec des plaquettes, suggérant l’implication des plaquettes dans ce processus. L’utuilisation d’asoirine inhibe la formation des NET observés dans les cas de TRALI. Barre d’échelle = 5 µm.

(B) La formation de NET est quantifiée (ELISA MPO-ADN) dans le plasma des différentes

souris. Le TRALI est induit de la manière que décrite ci-dessus. Les résultats sont exprimées sous forme de moyenne ± écart type (n<4). **P < 0.01, ***P < 0.001 vs. les plaquettes qui ne reçoivent aucun traitement; ††P < 0.01 vs. le groupe TRALI plus DMSO.

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D’un point de vue mécanistique cette réaction est provoquée par des immunoglobulines, le plus souvent de type E, qui reconnaissent des allergènes le plus souvent environnementaux. La réaction allergène/immunoglobuline déclenche l’activation de plusieurs types cellulaires tels que les éosinophiles, les neutrophiles, les mastocytes et les lymphocytes T, mais aussi des plaquettes car ces dernières expriment également le FcεR, récepeteur aux Ig de type E. L’activation de ces différentes cellules inflammatoires provoque une infiltration leucocytaire au sein de la muqueuse pulmonaire ainsi que dommages de l’épithélium [379].

En 1985, Morley et al., montraient un recrutement rapide des plaquettes au niveau des vaisseaux pulmonaires suite à l’exposition de l’antigène [380]. Cette mobilisation localisée laissait à penser qu’elle n’est pas anodine et que les plaquettes pouvaient participer à la physiopathologie des allergies respiratoires. Cette hypothèse a seulement été confirmée dans les années 2000. Les évolutions techniques ont permis de mettre au point un modèle murin d’allergie respiratoire. Pour ce faire, les souris sont sensibilisées à l’ovalbumine d’une manière intrapéritonéale. Quinze jours plus tard, ces mêmes souris sont soumises 3 fois à de l’ovalbumine en aérosol ce qui permet d’induire une inflammation localisée au niveau de niveau des poumons, caractérisée par un épaississement de l’épithélium et des muscles lisses ainsi que par un dépôt de fibres de collagène au niveau subendothélial. Lorsque ce modèle murin est rendu thrombopénique par l’utilisation d’un antisérum ou l’administration de busulfan, il y se produit une diminution significative de l’altération de l’architecture des voies aériennes [381]. Ces données confirment ainsi l’implication des plaquettes dans ce type d’inflammation pulmonaire.

D’un point de vue mécanistique, l’intervention des plaquettes passe par la formation de complexes plaquettes-leucocytes, dépendante du CD62P plaquettaire. L’adhésion des plaquettes à la surface des leucocytes entraine une augmentation de l’expression des intégrines CD11b et VLA-4 [361], ce qui favorise leur attachement à l’endothélium et donc leur migration. Ce phénomène est bien décrit pour les éosinophiles qui sont les principales cellules d’allergie (figure 32). Les mêmes observations sont faites pour les neutrophiles, qui en l’absence de plaquettes n’expriment pas le CD11b aussi fortement [382]. Le blocage du CD62P inhibe l’infiltration des leucocytes dans la muqueuse pulmonaire.

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A B C

L’implication de cette molécule plaquettaire est une fois de plus confirmée suite à la transfusion de plaquettes issues de souris sauvages à des souris mutées pour l’expression de cette intégrine qui permet de restaurer le recrutement des leucocytes [382]. Les plaquettes sont donc bien responsables de l’activation des leucocytes impliquées dans inflammation pulmonnaire, ce qui facilite leur recrutement. L’application d’un modèle mathématique de corrélation a même permis de montrer une corrélation entre l’activation des plaquettes et celle des éosinophiles [383].

L’utilisation du même modèle murin montre que l’inactivation des plaquettes a des plus fortes conséquences sur le développement de la pathologique que le blocage du recrutement des leucocytes [381]. Ce résultat suggère que les plaquettes peuvent intervenir dans la pathogène de l’allergie pulmonaire par d’autres mécanismes que l’initiation du recrutement leucocytaire. Parmi ces mécanismes alternatifs, un rôle est imputé aux deux récepteurs du fragment Fc des IgE présent à la surface des plaquettes, le FcɛRI et le FcɛRII. Les FcɛR sont initialement exprimés à hauteur de 20% sur les plaquettes et atteignent 50% pour les plaquettes isolées de patients présentant des IgE circulantes [384]. Leur

Figure 32 - Identification des complexes plaquette-éosinophile dans les vaisseaux de poumons de souris exposées à un allergène aérosolisé

D’après Pitchford et al. [353]

Les modèles murins sont sacrifiés 30 heures après la première exposition de l’allergène. Les poumons sont recupérés et les coupes de ceux-ci sont analysées en microscopie à immunofluorescence. La protéine MBP, spécifique des éosinophiles est marquée en vert et le CD41 plauquettaire en rouge. (A) champ microscopique observé à

travers le filtre laissant seulement passer la fluorescence vert (protéine MBP). Grossissement X 40. (B) Superposition d’images obtenues avec le filtre vert (MBP) et rouge (CD41).

Grossissement X 40. Les éosinophiles sont complexés avec les plaquettes. (C) Grossissement X 100; permet de montrer l’attachement de plaquettes individualisées à la surface des éosinophiles.

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fonctionnalité dans les allergies respiratoires a été démontrée et son activation permet, d’une manière spécifique, la libération de RANTES et de sérotonine [385], deux molécules déjà décrites dans le processus allergique.