L’athérosclérose

L’athérosclérose est une pathologie du réseau vasculaire, restreinte aux moyennes et grandes artères, caractérisée par l’accumulation de lipides, de lipoprotéines, ainsi que d’éléments cellulaires et fibreux au niveau de l’intima endothéliale. Tous ces compasants s’associent avec les protéines matricielles et forment alors la plaque d’athérome.

Au début des années 2000, l’athérosclérose représentait déjà 50% des causes de décès dans les sociétés occidentales. Ce fort taux de mortalité est en fait associé aux effets secondaires de l’athérosclérose. En effet, l’instabilité de la plaque d’athérome peut conduire à sa rupture, provoquant ainsi la dénudation de l’endothélium. Il s’en suit alors, selon les mécanismes classiques de l’hémostase, une thrombose du vaisseau pouvant conduire jusqu’à une obstruction complète de ce dernier [337].

Pendant très longtemps, les dépôts de cholestérol, sous forme de lipoprotéines, ont été considérés comme les responsables uniques de la formation de la plaque d’athérome.

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Aujourd’hui, il est évidement que le développement de cette pathologie résulte d’un mécanisme plus complexe, associé à une inflammation chronique. En effet, les cellules spumeuses (macrophages ayant internalisé des lipoprotéines) retrouvées dans la plaque d’athérome ne résultent pas seulement d’une différenciation des cellules musculaires lisses en « macrophage-like cells » [338] mais bien d’un recrutement actif des monocytes circulants.

Une fois recrutés, les monocytes différenciés en macrophages continuent d’exercer leur fonction inflammatoire, ce qui favorise l’athérosclérogénèse : i) libération de cytokines (IL-1, TNF-) et de facteurs de croissance (M-CSF) favorisant la migration et la prolifération des éléments cellulaires dans la plaque d’athérome ; ii) libération de protéases (collagénases, gélatinases, stromolysine et cathepsines) qui participent à l’instabilité de la plaque [337].

L’augmentation croissante du nombre d’études concernant la composante inflammatoire de l’athérosclérose a aussi montré l’implication d’autres cellules de l’inflammation. L’intervention des neutrophiles était considéré comme négligeable, mais quelques publications récentes montrent que ce type cellulaire participe aussi à la formation des lésions athérosclérotiques telles que la formation de cellules spumeuses, la déstabilisation de la plaquette d’athérome, l’érosion endothéliale et le recrutement d’autres types cellulaires au niveau de plaque d’athérome [339]. Quelques études portent également sur les lymphocytes T et des mastocytes [340].

Outre leur participation aux évènements thrombotiques, les plaquettes semblent également participer à la formation des lésions athérosclérotiques (figure 29). Cette hypothèse est soutenue par les résultats encourageants d’études cliniques testant des molécules anti-plaquettaires dans la prévention de l’athérosclérogénèse. En effet, au-delà de l’aspirine qui à plus son rôle dans la phase secondaire de la pathologie (l’instabilité de la plaque) [341], l’utilisation d’anti-plaquettaires semblent réduire les signes inflammatoires associés à la formation de la lésion arthérosclérotique. La prescription de clopidogrel, inhibiteur du récepteur du P2Y12, chez des patients athérosclérotiques entraine une diminution des biomarqueurs inflammatoires plaquettaires comme le sCD40L, la CRP et les complexes plaquettes/leucocytes, ce qui se traduit par un effet bénéfique sur les pathologies athérothrombotiques [342].

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D’autre part, les statines sont devenues des molécules largement utilisées dans la prévention de l’athérosclérose car en favorisant les efflux de cholestérol, elles limitent l’hypercholestérolémie. Leur efficacité a été prouvée par une étude mondiale, menée par le « Heart protection group », qui montre que un traitement par les statines (simvastatin) diminue significativement le taux d’infarctus pour plus de 20 000 patients à haut risque [343]. En 2009, une étude montre que ces statines inhibent aussi l’activation plaquettaire, en jouant sur la PKC [344]. La prévention athérosclérotique liée à la prise de stastines peut donc être aussi la conséquence d’une inhibition de l’activation plaquettaire.

L’utilisation de souris ApoE^-/- (modèle murin développant spontanément des lésions athérosclérotiques) montre, contrairement aux souris sauvages servant de contrôle, une adhésion ferme des plaquettes au niveau de l’endothélium carotidien. Ce phénomène est indépendant de la rupture de plaque car il s’opère dès 8 semaines de vie de l’animal. Cette interaction implique la GPIIb-IIIa plaquettaire et le blocage de cette intégrine permet de limiter, chez les souris ApoE-/-, l’extension des stries lipidiques et l’aire de la plaque d’athérome [345]. Ces résultats montrent donc un rôle majeur des plaquettes dans l’athérosclérogénèse.

La présence des plaquettes à la surface des lésions athérosclérotiques favorise le recrutement des monocytes au niveau de l’intima via l’expression du CD62P et la libération de RANTES et de PF4 [346]. De plus, l’expression de la molécule CX(3)CR1, récepteur de la fractalkine, est particulièrement élevée pour les plaquettes de souris hyperlipidémiques et favorise la formation des complexes plaquettes-monocytes [347]. L’enzyme plaquettaire COX-1 semble également participer à l’adhésion des plaquettes à l’endothélium [348].

Toutefois, le rôle des plaquettes dans l’athérogénèse ne semble pas se limiter à l’accroissement de la migration des monocytes. En effet, les plaquettes pourraient participer à la différenciation des progéniteurs CD34⁺ en cellules spumeuses, processus qui semble dépendant d’un contact direct entre les deux types cellulaires (via le couple CD62P/PSGL-1) et la libération de MMP-9 plaquettaire [349].

Le couple CD40-CD40L participe également à l’athérogénèse dans la mesure où le blocage de cette interaction chez la souris permet de diminuer les événements précoces de la pathologie ainsi que leur progression [350], [351]. Toutefois, son inhibition ne suffit pas à stopper l’inflammation systémique associée à l’athéroslérose [343].

- 122 - Monocyte / Neutrophile COX-1 / TxB2 _V₃ GPIIb-IIIa Fibrinogène CD62P PSGL-1 CX3CR1 CX3CL1 Plaque d’athérome Cellule spumeuse

Cellules musculaires lisses

NETs

Plaquette

L’observation de NET au niveau des lésions athérosclérotiques pourrait aussi résulter d’une suractivation plaquettaire [353].

Bien que la plupart des études évaluant l’implication des plaquettes dans l’athérogénèse soient effectuées chez la souris, de plus en plus d’éléments tendent à extrapoler à l’homme les mécanismes décrits : activation plaquettaire systémique chez les patients athérosclérotiques [354], présence de facteurs plaquettaire [355], ou de NET [353] dans les plaques d’athérome.

Figure 29 - Représentation schématique de l’implication des plaquettes dans le processus inflammatoire associé au développement de l’athérosclérose

Le RANTES et le PF4 plaquettaires participent à la chimioattraction qui précède l’extravasion des leucocytes, déjà activés grâce à l’adhésion des plaquettes à leur surface.

Grâce à la GPIIb-IIIaet Cox-1, les plaquettes favorisent le phénotype inflammatoire de l’endothélium athérosclérotique. Les MMP-9 plaquettaires participent à la différenciation des monocytes chimioattractés au niveau du sub-endothélium en cellules spumeuses.Le sCD40L mis en évidence dans la plaque d’athérome peut être issu des plaquettes. Il en est de même pour les NET présents dans la plaque d’athérome.

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