La douleur chez les patients lésés médullaires

4.1.3.1. Épidémiologie de la douleur dans les lésions médullaires

La prévalence de douleur chronique varie fortement entre les études de 11 à 94% (Burke et al., 2017; Mahnig et al., 2016; Siddall et al., 2003; van Gorp et al., 2015). La moitié des patients blessés médullaires (BM) ressentent des douleurs neuropathiques chroniques (53% au niveau lésionnel, 42% au niveau sous lésionnel). Une étude prospective de 5 ans a mis en évidence que 81% des patients BM présentent des douleurs, le plus souvent musculosquelettique (59%), et 30% des patients présentent des douleurs neuropathiques sous lésionnelles. Les douleurs sous lésionnelles sont réputées être les plus sévères (Bryce et al., 2012a; Siddall et al., 2003)

Certaines études indiquent que les douleurs neuropathiques seraient plus fréquentes dans la paraplégie, les lésions incomplètes, traumatiques, chez les femmes et les personnes âgées (Margot-Duclot et al., 2009; Werhagen et al., 2004). Selon d'autres études, les lésions complètes seraient plus fréquemment associées à des douleurs neuropathiques, le plus souvent au niveau lésionnel (Mahnig et al., 2016; Nagoshi et al., 2016). Les patients tétraplégiques se plaindraient plus fréquemment de douleurs sous-lésionnelles et les patients paraplégiques de douleurs lésionnelles (Mahnig et al., 2016)

Un tiers des patients décrivent des douleurs d’intensité modérée et 53% décrivent leur douleur comme sévère (Siddall et al., 2003). 75% des douleurs viscérales sont décrites comme sévères

ou insupportables, pour les douleurs sous lésionnelles cette proportion est de 48%. Les douleurs musculosquelettiques qui sont plus fréquentes sont aussi en générale moins intenses avec seulement 25% des patients décrivant les douleurs comme sévères et aucun comme insupportables. Les lésions antérieures de la moelle épinière semblent être la principale source de douleurs neuropathiques sous lésionnelles, 60% des patients avec ce type de lésion décrivent des douleurs sous lésionnelles contre 32% du reste de la cohorte étudiée (Siddall et al., 2003). Il semble qu’en grande majorité (60 à 80%) les patients blessés médullaires rapportent la perception d’une douleur significative quel que soit le niveau ou la sévérité de la lésion (Ullrich et al., 2008; Werhagen et al., 2004). Et la plupart indiquent que ces douleurs ont un impact fort sur les activités de leur vie quotidienne (Bryce et al., 2014) et leur qualité de vie (Vall et al., 2006; Westgren et Levi, 1998). Seulement 37% des patients douloureux déclarent avoir une bonne ou très bonne qualité de vie contre 71% des patients sans douleur (Siddall et al., 2003). Elle s’accompagne de plus de dépression, d’anxiété, de difficultés d’acceptation et d’une baisse du sentiment d’auto-efficacité (Tran et al., 2016; van Gorp et al., 2015).

Les zones de douleurs les plus fréquentes sont le bas du dos, les hanches puis les jambes et les pieds (61-58%). Plus de soixante-dix pourcents (71.4%) des patients ont des douleurs >50/100 et 35.9% des douleurs >70/100 (Turner et al., 2001).

Les douleurs lésionnelles ou sus lésionnelles apparaissent en moyenne dans les trois premiers mois après la lésion alors que les douleurs sous lésionnelles et viscérales apparaissent en moyenne pour la première fois après deux ans. En moyenne les douleurs sous-lésionnelles surviennent 1,6 ans après l’apparition de la lésion (Siddall et al., 2003). Ces douleurs sont particulièrement difficile à traiter et l’on observe que près de la moitié des patients décrivent des douleurs qui ne sont améliorer (46%) ou aggraver (42%) par rien (Celik et al., 2012).

4.1.3.2. Taxonomie des douleurs chez les blessés médullaire

La douleur chez les patients SCI peut prendre plusieurs formes entre douleur en lien avec la lésion médullaire et celles induites par l’hypersolliciation des parties saines du corps. Il est essentiel de faire ces différences entre les différents type de douleurs car elles reposent sur des événements physiologiques différents et appellent par conséquent des traitements différents.

Une classification internationale de la douleur des blessés médullaire ou International Spinal Cord Injury Pain (ISCIP) Classification a été développée récemment pour clarifier la situation de ces patients. Cette classification est résumée dans le tableau 2, elle reprend différentes propositions de classification des douleurs après lésion médullaire. (Siddall et al., 1997; Siddall et Middleton, 2015; Widerström-Noga et al., 2008).

Trois catégories de douleurs ont été retenues, les douleurs nociceptives induites par la stimulation des nocicepteurs. Ces douleurs sont celles provoquées par la surutilisation des membres valides, la spasticité et les spasmes musculaires, les dysfonctions viscérales (constipation, infection urinaire…). Le deuxième type de douleurs est celui des douleurs neuropathiques qui sont en lien avec une atteinte du système somatosensoriel (cf Figure 6). Chez les patients BM on décrit des douleurs dites lésionnelles c’est à dire, ressenties au niveau lésionnel (qui est déterminé cliniquement cf. plus haut) plus ou moins deux dermatomes. Ces douleurs sont en lien avec des altérations du fonctionnement du système nerveux périphérique et central (Defrin et al., 2001; Finnerup et al., 2003). Les douleurs neuropathiques sous-lésionnelles sont des douleurs ressenties au moins trois étages médullaires sous le niveau lésionnel. Ces douleurs sont considérées comme des douleurs centrales dans lesquelles les altérations du système nerveux périphérique ne sont pas prédominantes voire absentes. On classe comme étiologie « autre » les douleurs de type Syndrome Douloureux Régional

Complexe (SDRC) ou fibromyalgie (FM) dont la physiopathologie plus complexe et discutée ne permettent pas de les considérer comme nociceptive ou neuropathique dominante.

Type de douleur Sous-type de douleur Exemple de source de la douleur

douleur nociceptive

douleur musculosquelettique fracture, arthrose, tendinopathie…

douleur viscérale

infarctus du myocarde, occlusion intestinale…

autres douleurs nociceptives migraine, cicatrice…

douleur neuropathique

au niveau lésionnel

compression médullaire, compression radiculaire…

sous le niveau lésionnel

compression médullaire, ischémie médullaire…

autres douleurs neuropathiques

polyneuropathie diabétique, syndrome du canal carpien…

autre douleur

fibromyalgie, syndrome douloureux régional complexe… douleur inconnue

Figure 6 : Topographie des douleurs neuropathiques

En rouge illustration de douleurs sous-lésionnelles, en violet douleur au niveau lésionnel.

4.1.3.3. Évaluation de la douleur

Le diagnostic du type de douleur se fait via trois outils qui sont : l’entretien, l’examen clinique et l’utilisation de score diagnostic validés (Finnerup, 2013). Lors de l’entretien on recherche si la localisation des douleurs est cohérente avec une atteinte somtatosensorielle et si leurs caractéristiques évoquent des douleurs neuropathiques (brûlure, fourmillements…). La principale difficulté dans le cadre de la lésion médullaire est que la topographie peut être très variée. En effet, elle ne suit pas forcément un trajet précis de dermatomes car plusieurs niveaux médullaires peuvent être atteints et tous les dermatomes ne seront pas forcément douloureux. De plus, les douleurs liées à la spasticité peuvent mimer des localisations diffuses sur un dermatome et être décrites comme des chocs électriques, de la brûlure ou des coups de couteau qui sont généralement plutôt des caractéristiques considérées comme neuropathiques

(Finnerup, 2013). Plusieurs questionnaires de dépistage des douleurs neuropathiques ont été développés. Leurs qualités clinimétriques sont assez proches de manière générale (Bouhassira et Attal, 2011; Attal, Bouhassira, Baron, 2018). L’outil douleur neuropathique en 4 questions (DN4) semble celui a privilégié, car ce questionnaire présente de meilleures qualités métrologiques et a été validé expressément dans le cadre de lésion médullaire (Calmels et al., 2009; Hallström et Norrbrink, 2011) . L’examen clinique recherche principalement des signes d’atteintes sensorielles tels que l’hypoesthésie au toucher, hypoalgésie à la piqûre et l’allodynie mécanique. Des examens complémentaires sont utiles pour objectiver l’atteinte du système somatosensoriel. Ces examens comprennent principalement l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) qui permet de visualiser la lésion. Les potentiels évoqués sensoriels peuvent également être utiles pour évaluer la fonctionnalité des voies somatosensorielles (Finnerup, 2013).

4.1.3.4. Physiopathologie de la douleur

La physiologie de la douleur dans les lésions médullaires est rendue particulièrement complexe par les différentes étiologies possibles et par les variations possibles dans l’état du système somatosensoriel. Les douleurs neuropathiques lésionnelles sont considérées en lien avec l’atteinte des racines dorsales avec des mécanismes neurophysiopathologiques identiques aux radiculopathies douloureuses (Siddall et Middleton, 2015). La physiologie des douleurs sous-lésionnelles est moins établi et plusieurs mécanismes ont été proposés à savoir: 1) la présence de générateurs spinaux, 2) une plasticité synaptique, 3) une altération des mécanismes inhibiteurs, 4) une activation diffuse de la microglie, 5) des changements dans les voies de signalisation cellulaire au niveaux spinal et supra-spinal et 6) des changements supraspinaux (Yezierski, 2009).

Générateurs spinaux

Les lésions médullaires entraînent une excitotoxicité glutamanergique qui contribue aussi à une perte de neurones au niveau médullaire (Mills et al., 2002) , une diminution de l’inhibition GABAergique qui participe au phénomène allodynique (Drew et al., 2004) ainsi, qu’une perte d’inhibition sérotoninergique (Hains et al., 2003b) et une surexpression des canaux sodiques Nav1.3 et Nav1.8 (Hains et al., 2003; Waxman et Hains, 2006). Ces changements permettent le développement d’une hyperexcitabilité de la corne dorsale qui contribue à la genèse de douleur en l'absence d’afférences périphériques ainsi qu’une activité anormalement importante suite à des stimulations périphériques (Gwak et Hulsebosch, 2011; Yezierski, 2009).

L’hyperexcitabilité de la moelle se manifeste cliniquement par l’abaissement des seuils de douleurs pour différentes stimulations (Christensen et al., 1996; Lindsey et al., 2000). De plus, l’on retrouve une préservation des fibres afférentes chez des sujets considérés atteints d’une lésion complète (Finnerup et al., 2004; Wrigley et al., 2018). Ceci pourrait expliquer le lien entre l’hyperexcitabilité au niveau lésionnel et la présence de douleur sous-lésionnelle (Finnerup et al., 2007). La présence de zones d’hyperactivité au niveau de la corne dorsale a été démontrée chez l’homme (Falci et al., 2002; Loeser et al., 1968) et l’animal (Loeser et Ward, 1967). La destruction chez les patients douloureux des zones d’hyperactivité est une piste pour tenter de contrôler la douleur de certains patients (Denkers et al., 2002; Falci et al., 2018, 2002). La microstimulation intraspinale est une autre piste envisagée pour traiter les conséquences de l’hyperactivité de la corne dorsale sans induire de lésion tissulaire (Shu et al., 2017).

Plasticité synaptique

La moelle épinière après une lésion est aussi le siège d’une réorganisation anatomique qui comprend le développement de terminaisons peptidergiques dans les couches plus profondes

de la corne dorsale (Walters, 2012). L’augmentation de la densité de ces fibres et de leur distribution touche les deux côtés de la moelle même si, la lésion est unilatérale et, se retrouve en sus et sous-lésionnel (Christensen et Hulsebosch, 1997). La prolifération de nouvelles branches entraîne un déséquilibre entre excitation et inhibition au niveau de la corne dorsale (Kalous et al., 2007) ce qui pourrait causer un excès d’afférences nociceptives (Walters, 2012). Ces modifications entrainent une hyperactivité qui peut amener à un phénomène de mort neuronale (Yezierski, 2009). Chez l’animal, il a été montré que l’exercice physique dans la phase aiguë et non en phase chronique, de la lésion permet de limiter la prolifération des fibres non-peptidergiques et que cela s’accompagne d’une diminution des signes de douleur. (Detloff et al., 2016, 2014).

Activation microgliale

L’activation de la microglie, qui est un phénomène diffus après une lésion médullaire, est un autre facteur de modification du fonctionnement des synapses (Yezierski 2009). Les altérations de fonctionnement de la glie sont des facteurs connus dans le développement et le maintien des douleurs neuropathiques. La microglie par sa capacité à sécréter des facteurs de croissances neuronaux va favoriser l’arborisation des fibres nociceptives au niveau de la corne dorsale (Gwak et al., 2017). Les changements dans le comportement de la glie que ce soit les astrocytes, la microglie ou les olygodendrocytes, sont diffus ce qui favorise le développement de foyers d’hyperactivité dans l’ensemble du névraxe après une lésion médullaire (Gwak et al., 2017). Sur un modèle de contusion médullaire chez le rat l’inhibition de l’activation gliale permet de diminuer les comportements liés à la douleur (Hains et Waxman, 2006; Zhao et al., 2007) par contre le données chez l’homme son moins concluantes (Gwak et al., 2017).

Défaut d’inhibition

La présence de ces foyers hyperactifs s’accompagne d’une diminution de l’inhibition descendante comme le montre la moindre efficacité de la modulation conditionnée de la douleur chez les patients BM (Albu et al., 2015). Il a aussi été observé un défaut de l’inhibition tonique GABAergique (Gwak et al., 2006) en lien avec la mort des interneurones inhibiteurs GABAergiques des couches superficielles de la corne dorsale (Meisner et al., 2010) et une diminution de fonction du co-transporteur KCC2 (Lu et al., 2008). Les mécanismes d’inhibition toniques GABAergiques sont perturbés par les changements de fonction des neurones et de la glie au niveau de la moelle épinière (Gwak et al., 2006). Chez l’animal il a été montré que la greffe de précurseurs sérotoninergiques visant à améliorer l’inhibition descendante entraîne une diminution de l’hyperexcitabilité de la corne dorsale (Hains et al., 2003). Tous ces phénomènes de diminution de l’inhibition facilitent la transmission de messages ascendants et pourraient rendre compte pour partie des douleurs neuropathiques post-lésionnelles (Shiao et Lee-Kubli, 2018).

Mécanismes supraspinaux

Les mêmes signes d’hyperactivité et sensibilisation sont retrouvés au niveau du thalamus ainsi que des changements dans l’anatomie et le fonctionnement cérébral (Finnerup, 2013; Shiao et Lee-Kubli, 2018)

La lésion médullaire va aussi induire une réorganisation cérébrale étendue une partie de ces changements va avoir un rôle dans la douleur post-lésionnel (Nardone et al., 2013). Il a des évidences en lien avec des changements structurelles dont une plasticité maladaptative affectant le cortex somatosensoriel qui est aussi présente chez certains patients avec des douleurs du membre fantôme (Jutzeler et al., 2015).

Plusieurs mécanismes physiopathologiques sont mis en jeux dans les douleurs neuropathiques post-lésionnelles. Les revues de littératures actuelles mettent en évidence à partir de données chez l’animal et l’homme que l’ensemble du névraxe et des cellules du système nerveux central sont affectées (cf Figure 7) (D’Angelo et al., 2013; Finnerup et Baastrup, 2012; Shiao et Lee-Kubli, 2018). Il n’existe pas actuellement de synthèse des données sur les modifications du SNC spécifiquement chez l’humain en lien avec la douleur neuropathique sous-lésionnelle chez les patients BM.

Figure 7 : Modifications neurophysiologiques participant à la douleur neuropathique post lésion médullaire

4.1.3.5. Éléments de traitements pharmacologiques

La prise en charge pharmacologique garde une place importante dans la prise en charge thérapeutique des douleurs neuropathiques. Plusieurs recommandations existent dans le domaine mais, la plupart des données existantes proviennent d’études sur les douleurs neuropathiques périphériques. Actuellement, les données à disposition mettent en avant une taille d’effet globalement faible des différentes interventions pharmacologiques. Les traitements proposés de première intention sont : 1) les antidépresseurs tricycliques (ATC), 2) les inhibiteurs de la recapture de sérotonine-noradrenaline (IRSN), 3) la gabapentine et 4) la prégabaline. Le 'NNT' (number needed to treat), c'est à dire le nombre moyen de patients qu'il faut traiter pour qu'un d'entre eux réponde mieux au produit actif qu'au placebo, des antidépresseurs tricycliques est un peu plus favorable, autour de 3,5 patients, mais les études concernant ces produits sont anciennes et portaient sur de petits effectifs. Les autres traitements ont des NNT supérieurs à 6 (voir Tableau 4) (Finnerup et al., 2015). A noter qu'un grand nombre de molécules proposées ne bénéficient que de recommandations de niveau faible à très faible. Face à ce problème d’efficacité modérée des interventions pharmacologiques d’autres interventions se sont développées telles que la stimulation cérébrale soit électrique soit magnétique. Ce type d’intervention vise principalement à stimuler l’activité des voies inhibitrices descendantes principalement via la stimulation du cortex moteur, avec des effets bénéfiques (Moisset et Lefaucheur, 2019).

Classification GRADE Molécule NNT (IC 95%) Forte ACT 3,57 (3,0 – 4,4) IRSN 6,40 (5,2 – 8,4) Prégabaline 7,71 (6,5 – 9,4) Gabapentine 7,16 (5,9 – 9,1) Faible Tramadol 4,73 (3,6 – 6,7) Opioïdes forts 4,26 (3,4 – 5,8) Capsaïcine 8% 10,64 (7,4 – 1,9) Toxine botulique-A 1,85 (1,5 – 2,4)

Tableau 4 : Traitements pharmacologiques recommandés pour les douleurs neuropathiques

ACT : Antidépresseurs tricycliques, IRSN : inhibiteurs de la recapture de sérotonine-noradrénaline, NNT : nombre de patients à traiter pour observer l’amélioration d’un patient.

Dans le cadre spécifique des douleurs neuropathiques du patient BM, plusieurs pistes thérapeutiques existent, actuellement la gabapentine et la prégabaline ont fait la preuve d'une certaine efficacité (Mehta et al., 2016; Teasell et al., 2010). On retrouve aussi des arguments en faveur de la stimulation du cortex moteur (Moisset et Lefaucheur, 2019). Une des causes possibles des faibles effets observés, pourrait tenir aux difficultés à identifier les sous-groupes de patients répondeurs. Pour pallier cela une des approches proposées est de s’appuyer sur le phénotype sensoriel des patients (Attal et al., 2008). Plusieurs indicateurs de sous-groupage sont envisageables comme les symptômes douloureux, les facteurs psychosociaux ou le phénotype sensoriel. Chez les patients BM cette approche a permis d’identifier au moins deux phénotypes distincts, l’un avec des douleurs neuropathiques sévères et l’autre avec des douleurs

thalamiques dans l’ensemble des modalités sensorielles (thermiques et mécaniques) (Widerström-Noga et al., 2016). Cette approche semble prometteuse même si, beaucoup d’investigations sont encore nécessaires afin de mieux identifier les patients répondeurs aux différentes thérapies existantes (Widerström-Noga, 2017).

• La lésion médullaire va induire des changements fonctionnels et anatomiques dans l’ensemble du névraxe qui rendent le système nerveux central hypersensible.

• La présence de foyers d’hyperactivité et une diminution de l’inhibition au niveau médullaire et thalamique participent aux douleurs post-lésionnelles.

• Une neuroplasticité maladaptative chez les patients BM douloureux est suspectée mais aucune synthèse chez l’homme n’est disponible.

• La douleur post-lésionnelle est difficile de prise en charge de nouvelles pistes thérapeutiques complémentaires aux traitements pharmacologiques sont à explorer.