La chimiothérapie

La chimiothérapie consiste en l’usage de substances chimiques pour traiter une maladie. Aujourd’hui le terme est de plus en plus associé au traitement spécifique du cancer. La plupart des chimiothérapies anticancéreuses sont destinées à arrêter la prolifération cellulaire en inhibant la mitose. Cette opération est réalisée en attaquant directement l’ADN des cellules cancéreuses. De nouvelles stratégies sont mises en place en tennant compte de la biologie des tumeurs en visant notamment les altérations particulières évoquées dans la section précédente 1.2. Ces stratégies sont par conséquent de plus en plus personnalisées ce qui permet d’utiliser le type de chimiothérapie le mieux adapté et de limiter également les doses de traitement.

Il est possible de classer les principales chimiothérapies en cinq catégories suivant leur mode d’action :

— Agents alkylants : sont utilisés comme première étape de traitement. L’action de ces substances repose sur le transfert de groupements alkyles dans l’ADN ou dans les pro- téines des cellules cancéreuses. Cette alkylation au niveau de l’ADN se fait par accroche d’un groupement moléculaire sur les nucléotides guanines (et plus rarement l’adénine, la thymine et la cytosine) [3]. Il peut donc exister différentes configurations (voir fi- gure 1.3.1) dont : l’accroche du groupement sur un seul nucléotide (mono-adduit), l’accroche du groupement sur deux nucléotides du même brin d’ADN (pontage intra- brin), l’accroche du groupement sur un nucléotide de chaque brin d’ADN (pontage inter-brin) ou les pontages de protéines sur un brin d’ADN [58]. Une fois ces pontages réalisés, les deux brins d’ADN ne peuvent alors plus être séparés ni déroulés. Cette modification empêche les processus essentiels de la cellule que sont notamment la du- plication de l’ADN pour la division cellulaire ou la transcription de l’ADN nécessaire pour l’assemblage des acides aminés en protéines [3]. Les mécanismes de détection et de réparation vont alors se mettre en place en provoquant l’arrêt du cycle cellulaire en phase S, G2 et M à travers l’expression des protéines p53 et p21 puis la mort de la cellule par apoptose à travers l’activation des caspases [59] ;

— Antimétabolites : les antimétabolites constituent une famille de molécules anti tu- morales dont le principe est d’interférer le plus possible avec la synthèse des consti- tuants de l’ADN. Les bases nucléiques de l’ADN sont constituées soit d’un groupe Py- rimidine (C4H4N2) formant ainsi la cytosine, la thymine et l’uracile, soit d’un groupe

Pyrimidine(C4H4N2) combiné à un groupe imidazole (C3H4N2) pour former les Pu-

rines que sont l’adénine et la guanine. Ce type de traitement consiste à utiliser des structures de bases puriques ou pyrimidiques dont la structure est analogue à celle des bases nucléiques dans le but de générer des acides nucléiques anormaux [60] et donc empêcher la synthèse d’ADN et la division cellulaire. Une seconde voie d’action est l’utilisation d’analogues foliques [60] (acide folique plus connu sous le nom de vita- mine B9). L’acide folique une fois activé est essentiel à la synthèse des bases puriques

et pyrimidiques. Ainsi en intercalant des analogues foliques, la synthèse des acides nucléiques est empêchée ce qui conduit à un arrêt de prolifération ;

— Alcaloïdes végétaux : les alcaloïdes végétaux sont des molécules à bases azotées dérivées des végétaux qui empêchent la mitose cellulaire. Dans les cellules il existe des fibres appelées microtubules (composées de tubuline) qui participent entre autre à la formation du fuseau mitotique dans la phase de mitose. Ce fuseau permet le déplacement aux pôles de la cellule des chromosomes avant la division cellulaire [61]. En empêchant la formation de microtubules ou en modifiant leurs dynamiques il est impossible à la cellule de se diviser et elle rentre alors dans une phase de mort cellulaire par apoptose ;

— Topoisomérases de type I et II : les topoisomérases sont des enzymes qui parti- cipent à la structure de l’ADN. Généralement en plus de la formation en double hélice il existe des supertours causés par l’ajout de tours supplémentaire dans un ADN cir- culaire. Les enzymes topo-isomérases I et II permettent le découpage d’un ou des deux brins de l’ADN afin de dérouler la double hélice et de séparer les deux brins. Cette étape est particulièrement importante dans la réplication de l’ADN et pour la transcription en ARN. Ces enzymes sont également utiles lors de la recombinaison de l’ADN mais aussi des réparations [62, 63]. Une stratégie thérapeutique commune est donc d’injecter au patient des inhibiteurs de topoisomérases qui vont cibler prioritai- rement les cellules cancéreuses afin de causer des cassures dans l’ADN de ces dernières et induire une mort par apoptose à la suite de l’arrêt du cycle cellulaire ;

— Thérapies ciblées : les thérapies ciblées se concentrent sur la compréhension et l’identification des différentes altérations des cellules cancéreuses ainsi que des poten- tiels dérèglements dans les voies de signalisation. Dans cette stratégie thérapeutique on utilise généralement des anticorps ayant la capacité de se fixer à certains récepteurs et donc de bloquer l’induction du signal qui lui est associé.

Aujourd’hui il existe bon nombre de chimiothérapies utilisées dans le domaine médical pour le traitement du cancer colorectal. En voici une liste non-exhaustive :

— Antimétabolites : 5-fluorouracile, capétabiline, uracile-tégafur, acide folinique, ralti- trexel ;

— Inhibiteurs topoisomérases : irinotecan [65] ; — Thérapies ciblées : cétuximab, bevacizumab ;

— Combinaisons de produits : FOLFOX [66],FOLFIRI [67].