L’information génétique face au défi de la technique, de l’incertitude et de l’interprétation

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ET LE GÈNE S’EST FAIT CHAIR : DE LA DONNÉE GÉNÉTIQUE À L’INFORMATION PERSONNELLE

II. L’information génétique face au défi de la technique, de l’incertitude et de l’interprétation

La génétique est langage, la génétique se révèle à l’aide de tests génétiques qui veulent, à travers l’interprétation de différents résultats, prédire un risque. Nous allons à présent nous interroger sur la valeur scientifique et clinique du risque et sur celle de l’interprétation à l’heure du séquençage du génome à très haut débit.

Quel est le caractère informatif de la donnée génétique au travers des nouvelles technologies quand on sait l’incertitude qu’elles recèlent et l’interprétation qu’elles requièrent ?

Au-delà de l’aspect scientifique, avec les critères de spécificité et de sensibilité d’un test, nous observons une expansion du nombre de tests génétiques et une évolution de la technique vers un séquençage génome entier plus rapide et moins coûteux. Quelles sont les données à disposition des différents acteurs de l’information et quelle réalité représentent-elles ? S’ajoute à ces difficultés celle d’une mise à disposition facilitée, voire non contrôlée, de ces tests génétiques.

Comment s’assurer de la qualité et de la fiabilité de l’information quand on sait l’impact qu’elle aura sur l’avenir ?

Essor des techniques de séquençage du génome : livre ouvert pour une génétique de la santé ?

L’avis du CCNE sur l’évolution des tests génétiques indique qu’« il pourrait être techniquement plus simple, et sans doute moins onéreux, d’effectuer un séquençage dit génome entier (très grandes régions séquencées de manière globale sans sélection particulière) que de sélectionner de courtes régions d’intérêt et d’en réaliser un séquençage ciblé195. »

Le séquençage du génome entier à très haut débit entraîne un changement temporel et quantitatif dont les conséquences doivent être mesurées. Les études des examens des caractéristiques génétiques actuelles se limitent le plus souvent à la recherche d’une dizaine de marqueurs génétiques choisis en fonction d’une hypothèse diagnostique. Avec le séquençage à très haut débit, le génome entier est accessible à la lecture et cela de manière de plus en plus rapide. Ce changement temporel dans la réalisation du test est autorisé par la puissance de calcul des machines. Il révèle des risques non attendus pour l’avenir. Nous passons de la compréhension de signes cliniques pour un individu au vu de risques avérés par l’expression d’une maladie dans une famille, à la prédiction de risques inattendus par identification massive et systématisée de variants.

Quelles sont les conséquences de ces nouvelles techniques ? Que reste-t-il de la frontière entre recherche et soin ? Allons-nous passer de la génétique pour le soin à la génétique de la santé ? Explorons ces questions.

Identifier une mutation ou une anomalie du génome (anomalie chromosomique) à l’origine d’une maladie est essentiel pour les personnes malades et leur famille : la maladie est enfin nommée, les comportements justifiés et une prise en charge médico-sociale enfin accessible.

Le séquençage à très haut débit permet « le déchiffrage automatisé en parallèle de séquences de nucléotides provenant de l’ADN, mais aussi de l’ARN.

[…] Il est rapide et de moins en moins coûteux, pouvant donc être global, il génère

195 Idem, p. 7.

des masses considérables de données dont l’interprétation, notamment en termes d’impact médical, est facilitée par son application à des cohortes incluant des milliers d’individus196. » Telles sont les promesses du séquençage à haut débit : amélioration de l’efficacité de la recherche et du soin accompagnée d’une diminution des coûts.

En revanche, par la démultiplication des données produites, « la gestion, le stockage et surtout l’interprétation de ces données requièrent des moyens informatiques, mais aussi statistiques et mathématiques considérables, qui sont eux-mêmes de vrais défis, et qui constituent de réels enjeux de pouvoir, notamment économique197. »

Recherche ou soin ?

Telle est la question qui nous interpelle ici. Ce séquençage du génome entier ne part plus de signes cliniques pour tester des séquences cibles, mais permet le repérage de nombreux polymorphismes et variants sans hypothèse diagnostique préalable. Recherche ou soin ? Quand passe-t-on de la donnée génétique à l’information pour une personne ? L’information doit-elle dépendre d’une hypothèse diagnostique ou d’un présupposé scientifique ? « Situés au carrefour de la recherche fondamentale et de la médecine clinique, les progrès techniques accomplis et en cours dans le domaine de la génomique humaine, nous interrogent sur de nombreux aspects de la vie, à la fois personnelle, familiale et collective198. » Peut-on encore justifier une séparation entre recherche et soin dans le domaine de la génétique ? Le génome pourrait devenir un élément constitutif du dossier médical régulièrement ré-analysé en fonction des nouvelles corrélations entre données génétiques et interprétations scientifiques et/ou cliniques. On imagine volontiers le gain de temps technique et, espérons-le, clinique ainsi que le gain économique que cela pourrait entraîner.

196 Ibid.

197 Ibid., p. 8.

198 Ibid., p. 7.

Pourtant, demandons-nous sur quoi nous fondons nos choix pour notre avenir ? Serait-ce sur des données générées automatiquement par la mise en place de nouvelles techniques ?

Jusque-là, la génétique et les examens des caractéristiques génétiques avaient pour objet d’expliquer une maladie apparue chez la personne ou un de ses apparentés. Avec l’évolution technologique, l’objectif de la génétique deviendrait la prédiction de cette maladie. On passe de la volonté de comprendre la maladie à sa prédiction, voire à l’amélioration de son confort ou de ses performances, influencées par une société qui impose ses exigences ou ses normes. Ne voyons-nous pas ici poindre le risque d’atteinte à la liberté auquel pourrait conduire l’usage de ces données par les acteurs économiques et politiques de la santé ? Les techniques bioinformatiques pour de telles masses d’informations et les banques de données qui les rassemblent ajoutent au risque d’atteinte à la vie privée et à la protection des données.

Nous l’avons vu, les maladies héréditaires monogéniques sont rares, la plupart des maladies dites génétiques ayant en réalité une « composante génétique » plus ou moins forte et leur expression quant à elle dépend, pour une plus ou moins large part, de l’épigénétique et de facteurs environnementaux.

« En dehors des maladies monogéniques, le seul séquençage du génome n’est que peu informatif pour prédire un risque, car dans les maladies complexes, la contribution génétique est faible et surtout difficile à évaluer […] Les informations qu’apporte l’analyse du phénotype sont au moins aussi importantes que celles du génome et c’est le croisement des deux types de données — génomiques et phénotypiques — qui caractérise au mieux l’état physiologique d’un individu199. »

Or, « c’est l’objectif des grandes cohortes internationales que d’offrir ces corrélations génotype/phénotype200. » L’objectif est d’associer ce qui ne varie pas (séquence d’ADN ou génome) à ce qui est variable (phénotype) : séquence des ARN régulant l’expression génique, les modifications épigénétiques, les

199 Ibid., p. 16.

200 Ibid.

métabolites et protéines dans des échantillons de sang et d’urine. Pourra s’y ajouter la séquence du microbiome (ensemble des génomes des bactéries présentes dans l’organisme). « L’association de l’analyse du génome (qui estime un risque), et de la mesure combinée de données phénotypiques réelles (transcriptome – ARN, protéome, métabolome) à un moment donné, pourrait permettre – en fonction de l’estimation du risque, — de suivre l’émergence d’une maladie, sa progression et son traitement en tenant compte de la complexité de l’environnement individuel201. »

Ces corrélations génotype/phénotype relèvent aujourd’hui du domaine de la recherche. Traitées en information individuelle, elles « risquent de faire passer d’une démarche médicale face à un symptôme (maladie) vers l’anticipation d’un risque médical (prédit par le génome), la surveillance de l’émergence de son expression clinique (analyse phénotypique), et la proposition (pouvant aller jusqu’à devenir coercitive) de mesures de santé publique202. »

L’existence de cohortes internationales pour améliorer la compréhension des mécanismes de corrélations entre génotypes et phénotypes nous paraît essentielle en termes de recherche. La question est d’en connaître et assurer les finalités. Une précaution à prendre fut exprimée par le docteur Henri Péquignot : « dans le passé, tous les gens qui ont essayé de construire une science du normal, sans observer à partir du pathologique considéré comme la donnée immédiate, ont abouti à des échecs souvent ridicules203. » Canguilhem poursuivant : « la conscience de normalité inclut la relation à la maladie, le recours à la maladie, comme à la seule pierre de touche que cette conscience reconnaisse et donc exige204. » Nous y voyons là une préconisation à partir de la maladie et d’une hypothèse diagnostique plutôt que d’une matière vivante brute que l’on essaierait d’interpréter.

Recherche et thérapeutique ainsi liées peuvent provoquer une dynamique d’analyse et d’interprétation de l’ensemble du génome. La probabilité est grande

201 Ibid.

202 Ibid., p. 17.

203 Péquignot H., Initiation à la médecine, Editions Masson, 1961, p. 26.

204 Canguilhem G., Le normal et le pathologique, Nouvelles réflexions sur le normal et le pathologique (1963-1966), op. cit., p. 216.

d’identifier des variants qui n’ont pas de lien avec la maladie à l’origine de l’étude génétique et dont l’interprétation peut être incertaine. La gestion de ces « données incidentes ou secondaires » est une des questions éthiques majeures posées par ces nouvelles technologies.

La question des données incidentes, associée à l’évolution des connaissances, prend un relief particulier dans le cas des études prénatales, avec la capacité nouvelle qu’ont les généticiens de séquencer le génome d’un fœtus à partir d’un prélèvement de sang maternel.

D’une génétique pour le soin des maladies à une génétique de la santé

Avec ces évolutions et leurs promesses, on passe d’une génétique centrée sur la maladie à une génétique centrée sur la santé. Cette dernière, selon l’OMS, est l’état de complet bien-être physique, mental et social205. Comment l’assurer ? La société et les individus doivent-ils exiger cela de la génétique ? N’est-ce pas une tentation forte en raison du fossé croissant entre la connaissance toujours plus large permise par les évolutions technologiques et nos capacités thérapeutiques qui ne progressent qu’au rythme des hypothèses, expérimentations précliniques et cliniques, comme le soulignait A. Munnich ?

Cette philosophie de la médecine en charge du maintien de la santé plus encore que du soin des maladies, bien qu’elle puisse paraître révolutionnaire, n’est pourtant pas nouvelle dans le monde si l’on s’en réfère, par exemple, à la médecine traditionnelle chinoise remontant à près de 4 000 ans.

Dans le domaine de la génétique, l’identification large de variants permettrait de maintenir l’état de santé par une modification des modes de vie, c’est-à-dire par des mesures de prévention à proportionner aux risques révélés. Mais il nous semble que, par la valeur prédictive que l’on associe aux gènes et à leurs variants et la confusion facile entre destin génétique et destinée humaine, la génétique médicale garante de la santé comporte un risque fort d’eugénisme. À moins que nous souhaitions limiter ces technologies de pointe à ce que nous offre déjà la médecine

205 Définition OMS, 1946.

traditionnelle chinoise (modes de vie, alimentation, etc.) ? Certaines biotechs déclarent aujourd’hui ne donner aux personnes leur ayant acheté le test que des conseils et préconisations pour leur hygiène de vie.

Le séquençage à haut débit du génome entier pourrait-il s’envisager sans signe d’appel en néonatologie pour une meilleure prise en charge de chaque individu dès la naissance, voire en prénatal ? Comment ne pas souhaiter prévenir les risques ? Qui s’opposerait à établir dès la naissance un plan de prévention ou de soin si nécessaire ? Cependant, sur le génome entier et sans signe d’appel, à partir de quels seuils statistiques les variants justifieront-ils une prise en charge ? Nous imaginons les enjeux éthiques associés.

Dans le cadre des maladies multifactorielles (les plus fréquentes) où les variations génétiques augmentent les risques à différents niveaux, sans être nécessaires parfois ou encore moins suffisantes, « l’incertitude prévaut, et l’interprétation de ces variations — dont le nombre est considérable — est d’autant plus à risque que l’on s’éloigne d’un contexte clinique donné206. »

Parlons un instant des modifications ou mutations dites « somatiques ». À la différence des mutations constitutionnelles évoquées plus haut, elles sont spécifiques d’un tissu, absentes des gamètes et ainsi non transmissibles à la descendance. Elles surviennent avant tout en oncologie. L’analyse du génome d’une tumeur permet d’affiner la compréhension du processus tumoral et de guider une prise en charge thérapeutique du patient ciblée sur le profil génétique de sa tumeur. Elle débouche directement sur la recherche de molécules thérapeutiques ciblant ces anomalies et permet également l’identification des patients susceptibles d’y répondre207.

Finalité de la recherche ?

Nous observons ici les confusions entre des recherches centrées sur la clinique au bénéfice immédiat du patient de celles, à grande échelle, nécessaires pour la science et la compréhension des mécanismes physiopathologiques, mais

206 CCNE, avis N°129 (2016), op. cit., p. 22.

207 Ibid.

dont l’usage à l’échelle individuelle et collective présente des risques éthiques et sociétaux importants. C’est l’une des ambiguïtés des analyses génétiques actuelles.

Encore une fois, la pulsion épistémophilique en chacun, justifiée par l’obligation de faire face, mieux que les autres, à l’échelle individuelle et collective, aux crises économiques, démographiques et climatiques, ne sont-elles pas les racines de ces efforts considérables exercés dans ce domaine de recherche, des attentes qu’il suscitent et des confusions que nous venons d’énoncer ?

En France, les dépenses publiques de santé sont parmi les plus élevées du monde et moins de 3 % de celles-ci sont destinées à la prévention. Quel sens peut donc prendre, dans ce contexte, la mise en exergue des applications prédictives du séquençage de l’ADN humain ? Est-ce la prévention qui est visée ? En termes économiques, s’il devient établi que telle ou telle mutation entraîne un risque important de développer telle maladie, faudra-t-il attendre le diagnostic clinique ou bien prendre en charge socialement la prévention susceptible de retarder l’émergence des manifestations cliniques208 ?

Cela fait-il glisser le champ de la maladie de son expression phénotypique à sa prédisposition ? Or, comme nous le rappelle Canguilhem « c’est donc d’abord parce que les hommes se sentent malades qu’il y a une médecine » et d’ajouter

« c’est toujours la relation à l’individu malade, par l’intermédiaire de la clinique qui justifie la qualification de “pathologique”209. »

L’avis du CCNE nous rappelle :

« À ce jour, le séquençage d’ADN à très haut débit a été le plus souvent utilisé en clinique sur des régions ciblées du génome, notamment en médecine prénatale ou en oncologie, ainsi que dans le contexte de l’identification d’agents pathogènes. Ces tests ciblés continueront à se développer, mais le plein potentiel d’une médecine abusivement qualifiée de “personnalisée”, et qui correspond plutôt à une médecine génomique de précision à vocation individuelle, repose sur l’application clinique de routine de techniques non seulement de séquençage de génomes entiers, ou

208 CCNE, avis N°129 (2016) : op. cit., p. 30.

209 CanguilhemG., Le normal et le pathologique, op. cit., p. 156.

d’exomes, notamment en oncologie, mais également de l’intégration de nombreux autres marqueurs biologiques, notamment ceux produits par des techniques dites “omiques” et de l’ensemble des données de santé. On attend de cet ensemble d’informations qu’elles permettent de dresser un lien entre les séquences d’ADN (génotype) et le phénotype, et donc entre le génome individuel et la dynamique de son expression afin, notamment, de mieux comprendre et prendre en charge le passage d’un état de bonne santé à celui de maladie210. »

La promesse du séquençage du génome entier à très haut débit associé aux autres données de santé semble être la qualification et la quantification de la dynamique du vivant, de ce qui lui permet de passer d’un état à un autre en réaction à son milieu ou à son génome. Le mystère du vivant étant enfin mesuré et prédit, on assisterait à la fin des obstacles au déterminisme ! Pourtant, incertitude et risques semblent perdurer.

210 Chen R., “Personal Omics profiling reveals dynamic molecular and medical phenotypes”, in Cell, 2012, 148 : 1293-1307.

Incertitude et risque génétiques : éléments disruptifs de la frontière entre recherche et soin ?

Quelle est la réalité de ces promesses du séquençage à très haut débit du génome associé à d’autres données de santé ?

Les incertitudes du séquençage : défis de la qualité et de l’interprétation

Il y a trois étapes pour passer de l’ADN à la donnée puis à l’information génétique. D’abord, l’acquisition de la séquence d’ADN qui consiste en sa purification, son découpage en petits fragments et le séquençage de ces fragments (données). Vient ensuite l’assemblage par lequel on aligne ces bouts de séquences brutes pour reconstituer le génome de l’individu (données). Enfin, il y a l’annotation/interprétation qui recherche des informations pertinentes dans la séquence obtenue (information). En clinique, il s’agit de repérer les différences entre la séquence obtenue et une séquence de référence puis de déterminer la signification de ces différences.

Ce que le séquençage à très haut débit du génome (ou de l’exome) essaie d’identifier, ce sont des variants dont le lien de causalité avec l’expression d’une maladie pourrait être prédit : le variant aura ou n’aura pas de conséquences pathologiques. L’essentiel est donc d’acquérir une certitude, ce qui est actuellement sa principale limite et cela pour au moins deux raisons.

En premier lieu, si l’acquisition de la séquence « brute » d’ADN d’un génome est rapide et peu coûteuse, elle est entachée de très nombreuses erreurs. Une séquence de qualité correcte devra être vérifiée environ 30 fois et si elle est de très haute qualité (comme un exome à visée clinique) 100 ou 200 fois. Il y a des centaines ou milliers de variants individuels dans chaque génome. Comment dès lors leur trouver une signification en termes de santé et de maladie ? Définir le caractère sans conséquence d’un variant ou son lien d’association statistique, voire de causalité, avec un risque futur ou un phénotype (une maladie) est hasardeux.

Pour établir un lien statistiquement significatif et éviter les faux positifs, on doit se fonder sur les analyses de cohortes très importantes comportant plusieurs milliers

d’individus dont on connait le phénotype (atteint ou non atteint de telle ou telle maladie) et dont le génome entier est séquencé et analysé afin d’établir un catalogue des variations et de leur lien avec les pathologies éventuelles. En second lieu, si un lien de causalité peut être démontré dans beaucoup des cas de maladies rares monogéniques, il est plus que ténu dans nombre de maladies complexes multifactorielles. Or, ces dernières sont aussi celles qui posent des questions majeures de santé publique et qu’on souhaiterait, pour cela, ouvrir à la prévention.

La faiblesse des corrélations justifie l’accumulation de données et donc la participation d’individus informés et consentant à des études multidisciplinaires et internationales pour parvenir à cet objectif.

Entachés de très nombreuses erreurs, hasardeux, voilà ce qui caractérise pour le moment les résultats du séquençage à très haut débit, et qui justifie l’existence des bases de données internationales pour augmenter la valeur statistique de ces résultats.

Erreurs et incertitudes : conditions de véracité du risque génétique

Revenons un instant au concept d’erreur en pathologie : erreurs de la nature à comprendre, erreurs de la technique à mesurer, erreurs d’interprétation... Ces erreurs sont certes de nature différente, mais elles doivent toutes être appréhendées afin que le discernement puisse s’opérer, afin qu’il y ait réalité de l’information.

Canguilhem l’avait décrit dans ses Nouvelles réflexions sur le normal et le pathologique entre 1963 et 1966. Cet auteur met une nouvelle fois en évidence la solidité de l’analogie entre la génétique, avec ses « erreurs » biochimiques héréditaires, et la théorie de l’information :

« Dans la mesure où les concepts fondamentaux de la biochimie des acides aminés et des macromolécules sont des concepts empruntés à la théorie de l’information, tels que code ou message, dans la mesure où les structures de la matière de la vie sont des structures d’ordre linéaire, le négatif de l’ordre

« Dans la mesure où les concepts fondamentaux de la biochimie des acides aminés et des macromolécules sont des concepts empruntés à la théorie de l’information, tels que code ou message, dans la mesure où les structures de la matière de la vie sont des structures d’ordre linéaire, le négatif de l’ordre

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