L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou axe HHS

1) L’hypothalamus

Il reçoit des projections nerveuses provenant du système limbique (hippocampe et amygdale, du thalamus…), des noyaux monoaminergiques du bulbe, du tronc cérébral et du faisceau optique accessoire de la rétine. C’est un relais clé dans l’intégration des afférences émotionnelles et dans la réponse émotionnelle. Il est classiquement admis que les neurones hypothalamiques dans la portion parvocellulaire du noyau paraventriculaire (PVN) produisent la corticolibérine ou corticoreleasing hormone (CRH), qui va agir sur l’hypophyse (Figure 14).

Figure 14: Axe du stress

2) L’hypophyse

Glande endocrine de petite taille, l'hypophyse est située à la base du crâne dans une loge appelée "selle turcique", en rapport anatomique direct avec le chiasma optique. Elle est attachée au cerveau (diencéphale) par la tige pituitaire. On distingue trois zones, ou lobes, dans l'hypophyse : l'antéhypophyse (adénohypophyse) située rostralement ; la post-hypophyse (neuro-hypophyse) située caudalement et le lobe intermédiaire. L’influence de la CRH stimule l’antéhypophyse pour que celle-ci sécrète l’hormone corticotrope (ACTH, Adreno Cortico Tropic Hormone), qui elle-même stimule le cortex surrénal. Une augmentation du taux d’ACTH est classiquement associée à une suractivation de l’axe HHS (Gadek-Michalska et al. 2015).

3) Les glandes surrénales

Situées chacune aux pôles supérieurs des 2 reins, les surrénales sont formées de deux glandes endocrines associées anatomiquement mais embryologiquement et fonctionnellement différentes :

- la corticosurrénale qui sécrète les glucocorticoïdes (cortisol chez l’homme et corticostérone chez les volailles et le rongeur), et les minéralocorticoïdes (aldostérone).

- médullosurrénale constituée de cellules nerveuses dites « chromafines » qui ont migré à partir des cellules de la crête neurale et qui sécrètent les catécholamines (adrénaline et noradrénaline).

L’influence du stress et donc de l’ACTH va activer les glandes corticosurrénales afin de synthétiser les corticoïdes intervenant de façon importante dans le SGA (Chrousos and Gold 1992; Dantzer 1995). Une augmentation du taux de cortisol est classiquement associée à une suractivation de l’axe HHS (Lopez-Duran et al. 2015).

4) Les récepteurs aux corticostéroïdes

Les corticostéroïdes agissent par l’intermédiaire des récepteurs intracellulaires (Bamberger et al. 1996): récepteurs aux minéralocorticoïdes (MR) et récepteurs aux glucocorticoïdes (GR). Au niveau même des glandes surrénales, les glucocorticoïdes régulent directement la stéroïdogenèse (Carsia and Malamed 1983) en inhibant l’expression des enzymes impliquées. De nombreux facteurs et conditions peuvent déterminer la sensibilité tissulaire aux corticostéroïdes (Bamberger et al. 1996). Il s’agit de la disponibilité extracellulaire et intracellulaire des hormones, des niveaux d’expression des récepteurs aux glucocorticoïdes et des affinités de liaison. En effet une augmentation du feedback négatif par les glucocorticoïdes induit une hypocortisolémie sur les 24h.

Dans le cerveau les MR sont majoritairement présents au niveau de l’hippocampe, mais aussi de l’amygdale tandis que les GR sont ubiquitaires avec une forte concentration dans l’hippocampe et dans l’hypothalamus (Wetzler et al. 2005; Dallman et al. 1994; Schmidt and Meyer 1994 ; De Kloet et al. 1998). La corticostérone, principal corticostéroïde chez le rat, se lie avec une grande affinité aux MR et avec 10 fois moins d’affinité aux GR (Nishi and Kawata 2000; Funder 2005). Compte tenu de ces affinités, les glucocorticoïdes se lient préférentiellement aux MR en situation basale (faible concentration) (Deuschle et al. 1998; Young et al. 1998) alors que la saturation des GR n’a lieu qu’en situation d’hypersécrétion comme après un stress, pendant la phase active du rythme circadien ou en situation pathologique d’hypercorticisme (Boyle et al. 2006; Dallman et al. 1994). D’autres fonctions physiologiques comme les états comportementaux sont influencées par les MR et GR dans le cerveau (Herrero et al. 2006). Les corticostéroïdes modulent les processus périphériques, tel que le métabolisme du glucose à travers les GR (Tempel and Leibowitz 1994), ou l’équilibre minéral et hydrique via les MR (McEwen et al. 1986).

Les glucocorticoïdes agissent sur de nombreux organes mais aussi sur des structures cérébrales afin de réguler leur propre sécrétion : c’est le rétrocontrôle négatif. En effet, les glucocorticoïdes exercent un rétrocontrôle négatif sur plusieurs structures cérébrales de l’axe HHS et limitent ainsi la durée d’exposition de l’organisme à ces stéroïdes, afin d’en minimiser les effets délétères (effets cataboliques, et immunodépresseurs). Trois structures se distinguent nettement comme étant les acteurs clé du rétrocontrôle négatif des glucocorticoïdes sur l’axe corticotrope : l’hypothalamus, l’hypophyse et les glandes surrénales. Des structures extra-hypothalamiques (l’hippocampe) interviennent aussi dans ce rétrocontrôle négatif. L’activité de l’axe corticotrope varie au cours du rythme circadien ; ainsi, l’intensité du rétrocontrôle négatif exercé par les glucocorticoïdes est accrue au moment de la phase active du cycle nycthéméral (Suemaru et al. 1995; Follenius et al. 1982). L’intensité de rétrocontrôle sur les structures cérébrales tel que l’hippocampe est plus élevée en situation de stress aigu qu’en situation de stress chronique (Herman et al. 1999; Sapolsky and Eichenbaum 1980; Cooney and Dinan 2000). Ce rétrocontrôle (ou “test de suppression”) est classiquement étudié par l’étude de l’effet de l’administration de doses fortes de dexamethasone (corticostéroïde similaire à ceux produits naturellement par les glandes surrénales, et qui se lie donc aux récepteurs GR) sur la production d’ACTH et de cortisol (qui doivent donc être réduites) lors de l’application d’un stress (Cole et al. 2000).

Cependant, à partir d’un certain seuil, l’excès de glucocorticoïdes induit des effets délétères: en effet, des taux trop importants induisent une désensibilisation des GR dans plusieurs structures de l’axe HHS (Raison and Miller 2003) et un déficit de la prolifération cellulaire associé à une atrophie dendritique au niveau de l’hippocampe (Clark et al. 1995). Il existe alors une hyperactivation de l’axe HHS, comme lors d’état pathologiques tels que les troubles anxiodépressifs. Le test de suppression à la dexaméthasone apparait par exemple inefficace chez les patients sujets aux troubles liés au stress, car les récepteurs GR sont alors inefficaces (Rush et al. 1996).

III) Pathologies liées au stress : troubles anxiodépressifs

A) Généralités

La chronicité d’un stress ou l’accumulation d’évènements traumatiques induisent des modifications psychiques importantes menant à des troubles émotionnels tels que le repli sur soi, l’agressivité et/ou des envies suicidaires, qui caractérisent notamment les troubles anxiodépressifs. Le diagnostic d’un état dépressif ou anxieux est établi uniquement sur la base des échanges verbaux intervenant entre le patient et son psychiatre ; il se fonde sur des classifications psychiatriques internationales qui catégorisent les pathologies psychiatriques, telles que le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM). Le DSM qui constitue un manuel de référence pour le diagnostic des troubles mentaux. Il évolue de façon permanente et est particulièrement utilisé pour les recherches statistiques et le diagnostic des troubles psychiatriques. Il est édité par l’Association Américaine de Psychiatrie (American Psychiatric Association, APA). La version actuellement utilisée est DSM-5, éditée en 2013. Ce manuel reconnaît 410 troubles psychiatriques. Les maladies présentant une pathologie psychiatrique ou neuropsychiatrique sont identifiées avec un nombre minimum de critères communs.